– eine randomisierte kontrollierte Studie

02.12.2022. 

Autoren

Raghu Raman¹, Bathoju Gayathri² and M Vijay Kumar³

¹Associate Professor, Department of Radiation Oncology, MNJIO & RCC, Hyderabad, India; ²Founder and Director, Adya Biotech, 3-4-114/A, Sai Chitra Nagar, Ramanthapur, Hyderabad, Telangana, India; ³Professor, Department of Radiation Oncology, MNJIO & RCC, Hyderabad, India.

Korrespondierender Autor: Bathoju Gayathri, Founder and Director, Adya Biotech, 3-4-114/A, Sai Chitra Nagar, Ramanthapur, Hyderabad, Telangana, India.

Eingangsdatum: 10.02.202
Annahmedatum: 29.03.2022
Publikationsdatum: 04.04.2022

Abstract

Hintergrund: NESEM/S2013-Kapseln (Füllgewicht 500 mg) wurden von NPP Ltd. hergestellt und enthalten die extrahierten sekundären Pflanzen­metabolite (eSPMs) S40, S54, S55. Diese eSPMs wurden anhand menschlicher Zellen, die krebsspezifische Monooxygenase-Enzyme exprimieren, als biologisch aktiv identifiziert. Es wurden umfassende Bewertungen der Bioverfügbarkeit durchgeführt. Eine optimierte Mischung wurde in zweiteilige, vegetarische 500-mg-Hartschalen­kapseln (Vcaps) der Größe Null eingekapselt. (Anmerkungen: NESEMs werden über den Shikimat-Weg durch natürliche Elizitierungsmechanismen produziert; NESEM ist ein Akronym für Naturally Elicited Specifically Extracted Molecules*.)

In den vergangenen Studien wurde nachgewiesen, dass NESEM/S2013s Phytonährstoffe sind, die als Phytoalexine eingestuft werden und über mehrere Mechanismen wirken. Einer der Mechanismen ist der intrinsische Stoffwechsel, der von CYP1B1, einem universellen Krebsmarker, ausgeht und zu Störungen der Zellzyklusprozesse führt, die die Apoptose auslösen. Aufgrund der modernen landwirtschaftlichen Praktiken und der heutigen Lebensmittelverarbeitung sind diese Phytonährstoffe in unserer Ernährung nur begrenzt verfügbar. Phytoalexine werden als Abwehrmechanismus produziert, als Reaktion auf eine Infektion oder einen Angriff durch Pflanzenschädlinge. Ziel dieser Untersuchung ist, die Auswirkungen von NESEM/S2013 auf die Lebensqualität und das Überleben in Verbindung mit einer routinemäßigen Krebstherapie bei bösartigen Tumoren des Kopf-Hals-Bereichs, des Magen-Darm-Trakts, der Eierstöcke, der Brust und der Lunge zu ermitteln.

* NESEMs werden auch als Salvestrole bezeichnet.

Patienten und Methoden: Bei dieser Studie handelte es sich um eine zweiarmige randomisierte kontrollierte Studie mit einer Kohorte von 102 Patienten. Die Patienten wiesen bösartige Tumore im Kopf-Hals-Bereich, in der Lunge, der Brust, dem Gastrointestinaltrakt und den Eierstöcken auf. Die Studienteilnehmer der beiden Gruppen wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Chemotherapie, einer Strahlentherapie und einer Operation oder einer Kombination aus zwei oder mehr Therapien zugeteilt. Beide Gruppen erhielten die Vitamine C und B-Komplex. Die Testgruppe erhielt zusammen mit den vorgenannten Therapien NESEM/S2013 (drei 500-mg-Kapseln NESEM/S2013 als Vorlauf-/Ladedosis für einen Monat, gefolgt von zwei 500-mg-Kapseln NESEM/S2013 bis zum Absetzen oder Tod). Bis auf das NESEM/S2013 wurde die Kontrollgruppe genauso behandelt wie die Testgruppe.

Ergebnisse: Bei den Patienten mit Kopf-Hals-Krebs war das mittlere Gesamtüberleben signifikant (p=0,0441). In der Testgruppe betrug das durchschnittliche Gesamtüberleben 15,91 ± 10,73 Monate im Vergleich zu 8,0 ± 5,83 Monaten in der Kontrollgruppe. Dies entspricht einer 99%igen Steigerung der Überlebensfähigkeit für den NESEM/S2013-Arm. Bei Probanden mit Lungenkrebs betrug das durchschnittliche Gesamtüberleben in der Testgruppe 8,708 ± 9,006 Monate im Vergleich zu 2,292 ± 1,484 Monaten in der Kontrollgruppe. Das durchschnittliche Gesamtüberleben war signifikant (p=0,0234). Dies entspricht einer 280%igen Steigerung der Überlebensfähigkeit für den NESEM/S2013-Arm. Bei Patienten mit Magen-Darm-Krebs betrug das mittlere Gesamtüberleben in der NESEM/S2013-Gruppe 10,000 ± 10,317 Monate im Vergleich zu 3,550 ± 3,700 Monaten in der Kontrollgruppe, was signifikant war (p=0,0792). Dies entspricht einer 182%igen Steigerung der Überlebensfähigkeit für den NESEM/S2013-Arm. Bei Patientinnen mit Eierstockkrebs betrug die durchschnittliche Überlebenszeit in der NESEM/S2013-Gruppe 17,63 ± 7,19 Monate im Vergleich zu 6,63 ± 7,56 Monaten in der Kontrollgruppe, was statistisch signifikant ist (p=0,0099) und eine Steigerung der Überlebensfähigkeit um 166 % in der NESEM/S2013-Gruppe bedeutet. Bei Patientinnen mit Brustkrebs war die mittlere Überlebenszeit in der Testgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch nicht signifikant (p=0,9073). Bei den Brustkrebspatientinnen betrug die durchschnittliche Überlebenszeit in der Testgruppe 21,80 ± 6,96 Monate im Vergleich zu 22,10 ± 4,01 Monaten in der Kontrollgruppe.

Nach 24 Monaten (3 Monate nach Abschluss der Studie) waren 9 Probanden aus dem NESEM/S2013-Arm (90 %) und 7 Probanden aus dem Kontrollarm (70 %) noch am Leben, was einer um 29 % höheren Überlebensfähigkeit für den NESEM/S2013-Arm entspricht. Das Gesamtüberleben war im NESEM/S2013-Arm (14,480 ± 10,036 Monate) im Vergleich zum Kontrollarm (8,333 ± 8,507 Monate) signifikant (p=0,0012), was einer Steigerung der Überlebensrate von 75% entspricht. Der mittlere Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score betrug 1,12 ± 0,773 im NESEM/S2013-Arm (n=51) im Vergleich zu 1,58 ± 0,8593 im Kontrollarm (n=51), was statistisch signifikant war (p=0,00591). Der Hamilton-Angst-Score (HAM-A) war in beiden Gruppen nicht signifikant (p=0,97), er betrug 2,4314 ± 2,9138 im NESEM/S2013-Arm (n=51) gegenüber 3,0612 ± 3,4666 im Kontrollarm (n=51). Der Mittelwert des Patientenbezogenen Ernährungsassessments PG-SGA (Patient-Generated Subjective Global Assessment) war ebenfalls nicht signifikant (p=0,312209) und betrug 6,4688 ± 2,8959 im NESEM/S2013-Arm (n=51) gegenüber 7,625 ± 5,7291 im Kontrollarm (n=51).

Zusammenfassung: Die Literatur über die Wirksamkeit von NESEM/S2013s als Ergänzung zur Krebsbehandlung ist spärlich. Bislang wurden nur ein Fallbericht und ein Fallreihenbericht veröffentlicht. Es wurden noch keine randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit NESEM/S2013s als Ergänzung zur konventionellen Krebsbehandlung eingeleitet. Daher war es fast unerlässlich, die Rolle von NESEM/S2013 in einer randomisierten, kontrollierten Studie zu untersuchen. In der Studie sollten die Lebensqualität und das Überleben von 102 Patienten mit Kopf-Hals-Krebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Magen-Darm-Krebs und Eierstockkrebs verglichen werden, wenn NESEM/S2013 zu ihrer verordneten Behandlung hinzugenommen wurde. Die Studie zeigte, dass sich das Gesamtüberleben bei bösartigen Tumoren im Kopf-Hals-Bereich, in der Lunge, im Magen-Darm-Trakt und in den Eierstöcken verbessert, wenn NESEM/S2013 zur selben TNM-basierten Behandlung hinzugefügt wird. NESEM/S2013s wirkten sich positiv auf die ECOG-Scores aus, hatten aber keine signifikanten Auswirkungen auf HAM-A oder PG-SGA. Daraus lässt sich schließen, dass NESEM/S2013s eine Rolle bei der Verbesserung des Gesamtüberlebens und des ECOG-Status gespielt haben könnten. Sowohl der CYP1B1-Stoffwechselweg als auch NESEM/S2013 wurden als ermutigende Ergebnisse für eine verbesserte Behandlung von Krebserkrankungen erkannt. Es ist auch beruhigend, dass diese Lösungen keine zusätzlichen Toxizitäten oder Nebenwirkungen haben. Randomisierte Studien in größeren Versuchsanordnungen könnten weitere Erkenntnisse und Bestätigungen für die Rolle von NESEM/S2013s liefern.

Keywords: NESEM/S2013; CYP1B1; Polyphenol; Phytoalexin; Cytochrom P450; Ernährung und Stress; Piceatannol; Chemotherapie; Chirurgie; Strahlung.

Einleitung

 NESEM/S2013s sind natürliche Verbindungen, die krebsspezifisch wirken, wenn sie in Krebszellen durch das Enzym CYP1B1 aktiviert werden. Dieses Enzym, das zu einer Untergruppe von Monooxygenasen, den so genannten Cytochrom-P450-Enzymen, gehört, ist als CYP1B1 bekannt und wurde erstmals 1995 von Dan Burke identifiziert.[1] Zum Zeitpunkt der Entdeckung schlug Burke vor, CYP1B1 als Wirkstoffziel zu verwenden. Spätere Arbeiten zeigten, dass dies ein vielversprechender Rettungsmechanismus ist, der von der metabolischen Aktivität von CYP1B1 abhängt.[2-4] Eine wichtige Erkenntnis war, dass CYP1B1 in allen bösartigen Tumoren exprimiert wurde, unabhängig vom onkogenen Ursprung. Dieses Enzym wurde in gesunden Zellen nicht gefunden.[5-7] Es gilt heute weithin als universeller Krebsmarker.[8] Wenn NESEM/S2013s durch CYP1B1 verstoffwechselt werden, entstehen Metaboliten, die die Apoptose der Krebszelle unterstützen. Auf diese Weise wirken NESEM/S2013s als natürliche Prodrugs, die die malignen Zellen gezielt abtöten, ohne für normale Zellen toxisch zu sein. Dieser CYP1B1-Mechanismus könnte prophylaktisch wirken und einzelne kleine Krebszellen nach einer Mutation oder große Tumore in einer therapeutischen Umgebung abtöten.

Jede NESEM/S2013-Kapsel (ca. 500 mg) enthält eine proprietäre Extraktmischung aus Zitrusfrüchten, Kürbis (Cucurbita maxima) und Traubenkernen (Vitis vinifera) und vielen anderen Verbindungen in unterschiedlichen Anteilen, je nach Verfügbarkeit. Anders als viele Arzneimittel bestehen NESEM/S2013s aus mehreren einzigartigen molekularen Bestandteilen, und die Formulierung wurde so entwickelt, dass sie deren einzigartige Potenzen widerspiegelt.[9] NESEM/S2013s werden von Pflanzen als Teil eines Abwehrmechanismus synthetisiert und sind für den Menschen unschädlich.

NESEM/S2013s haben zwei vorgeschlagene Wirkmechanismen, die in Zelllinien nachgewiesen wurden. Der erste besteht darin, als natürliche Prodrugs zu fungieren, die nur auf Krebszellen wirken und in diesen Zellen Apoptose auslösen, während sie normalen Zellen keinen Schaden zufügen.[10-12] Das Enzym CYP1B1 andererseits gehört zur Familie der Cytochrome-P450-Enzyme. Die P450 sind bekannte Enzyme für den Arzneimittelstoffwechsel. Darüber hinaus ist bekannt, dass CYP1B1 Chemotherapeutika verstoffwechselt/entgiftet. Daher wird angenommen, dass die zweite Wirkungsweise von NESEM/S2013s darin besteht, die Deaktivierung von Chemotherapeutika zu verhindern, indem sie um die Bindungsstelle von CYP1B1 konkurrieren. Dieser Effekt erhöht die lokale Wirksamkeit von Chemotherapeutika innerhalb der Krebszelle. Beide Wirkungsweisen machen NESEM/S2013 zu einer idealen Zusatztherapie für viele, wenn nicht alle Krebstherapien.[2]

Nach einer Analyse des Institute for Health Metrics and Evaluation, Washington (The Indian Express, englischsprachige indische Tageszeitung, von Sonntag, 28. Februar 2021) liegt Indien mit 106,6 neuen Krebsfällen pro 100.000 Einwohner im Jahr 2016 an zehnter Stelle. Ziel der Studie war es, die positive Wirkung von NESEM/S2013 als Ernährungszusatz zu der bereits bestehenden konventionellen Behandlung von Krebspatienten zu ermitteln, um festzustellen, ob NESEM/S2013 einen zusätzlichen Nutzen bringen könnte. Metabolite, die durch die Verstoffwechselung von NESEM/S2013s durch CYP1B1 entstehen, sind Berichten zufolge auf Krebszellen beschränkt und werden durch Zellzerstörung deaktiviert. Dieser natürliche Abwehrmechanismus von NESEM/S2013 könnte sich vorteilhaft auf die Patienten auswirken, da er nicht toxisch ist. Diese Substanzen können Krebspatienten neue Hoffnung geben, indem sie eine Kaskade von Ereignissen in Gang setzen, die äußerst positive Auswirkungen auf den menschlichen Körper haben können.

Patienten und Methoden

 Die Studie wurde in einem regionalen Krebszentrum (MNJIO & RCC, Hyderabad-Telangana-Indien) durchgeführt, wo Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten bösartigen Tumoren ausgewählt wurden, da sie den Großteil der ambulanten Patienten in unserem regionalen Krebszentrum ausmachen (Kopf-Hals, Magen-Darm, Lunge, Eierstöcke und Brust). Für die Studie wurde eine Kohorte von 102 Patienten mit durch Biopsie bestätigten bösartigen Tumoren ausgewählt. Für alle teilnehmenden Probanden wurde eine schriftliche Einwilligung und die Genehmigung der Ethikkommission der Einrichtung eingeholt. Die meisten Patienten hatten entweder eine lokal fortgeschrittene oder eine metastasierte Erkrankung.

Aufnahmekriterien 

1. Durch Biopsie bestätigte bösartige Tumore in den Bereichen Kopf-Hals, Brust, Lunge, Gastrointestinaltrakt und Eierstöcke.
2. Es wurden nur kürzlich diagnostizierte Patienten berücksichtigt.
3. Altersgruppe 18-70 Jahre
4. ECOG-Leistungsstatus 0-2
5. Die Patienten müssen eine Operation, eine Bestrahlung, eine Chemotherapie oder alles zusammen als standardmäßige Krebsbehandlung erhalten.
6. Alle Krebsstadien von I bis IV. 

Ausschlusskriterien 

1. Patienten, die zuvor eine Chemo- oder Strahlentherapie erhalten hatten.
2. Patienten mit bösartigem Tumor in der Vergangenheit.
3. ECOG-Status 3 und 4 wurden ausgeschlossen.

Methoden

Das Testmedikament enthielt NESEM/S2013 mit 280 mg Extrakt (500 mg Füllgewicht). Die Behandlung mit NESEM/S2013 begann in der Behandlungsgruppe mit einer Anfangsdosis von drei 500-mg-Kapseln in drei getrennten Dosen pro Tag während des ersten Monats, gefolgt von zwei 500-mg-Kapseln in zwei getrennten Dosen bis zum Abschluss der Studie oder bis zum Tod. Die Dosen wurden auf nüchternen Magen nach dem Aufwachen und kurz vor dem Schlafengehen verabreicht. Beide Kohorten erhielten eine einmalige tägliche Dosis von 500 mg Vitamin C, Biotin und Cofaktor Q10, die für eine bessere Aufnahme von NESEM/S2013s erforderlich sind. Die drei vorgenannten Substanzen wurden mit einer Standardformel eines handelsüblichen B-Komplexes ergänzt, die die nötige empfohlene Tagesdosis enthält. Die Studie begann im November 2014 und endete im Juli 2016 (21 Monate). Die Kontrollgruppe erhielt je nach TNM-Status eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Die NESEM/S2013-Gruppe erhielt dieselbe vorgenannte Behandlung und zusätzlich NESEM/S2013. Bei allen Patienten wurde ein vollständiges Staging mit Bildgebung, histologischer oder zytologischer Bestätigung, Tumormarkern sowie biochemischen und hämatologischen Tests durchgeführt. Die Größe der Läsionen wurde sowohl klinisch als auch radiologisch erfasst, und zwar sowohl zu Beginn als auch 3 Monate nach Abschluss der Behandlung. Die Endpunkte der Studie waren Gesamtüberleben, Lebensqualität und ECOG-Status. Der ECOG-Status wurde zum Zeitpunkt der Aufnahme/Randomisierung, am Ende der Behandlung, bei jeder Kontrolluntersuchung und am Ende der Studie erfasst. Für jeden Patienten/jede Patientin wurde ein ECOG-Gesamtscore gebildet, indem alle ECOG-Werte gemittelt wurden, um ihn oder sie vergleichbar zu machen. Die Lebensqualität wurde anhand der HAM-A-Skala und der PG-SGA-Skala analysiert. Diese beiden Parameter wurden auch zum Zeitpunkt der Aufnahme/Randomisierung, am Ende der Behandlung und bei den Kontrolluntersuchungen überprüft. Höhere HAM-A- und PG-SGA-Werte wiesen auf mehr Stress hin, niedrigere Werte auf eine bessere Lebensqualität.

Randomisierung

 Die Randomisierung wurde in der Ambulanz des MNJIO & RCC, Hyderabad, durchgeführt. Geeignete Patienten wurden aus der ambulanten Patientenpopulation ausgewählt und zunächst in den NESEM/S2013-Arm randomisiert. Die Kontrollpersonen wurden innerhalb eines Monats aus der gleichen ambulanten Patientenpopulation ausgewählt. Die Stadienbestimmung aller Teilnehmer erfolgte radiologisch und klinisch auf TNM-Basis. Die Kontrollpersonen wurden hinsichtlich des TNM-Stadiums, des Alters und des ECOG-Status gematcht. Ein Matching nach Geschlecht erfolgte nicht. Das Randomisierungsverfahren begann im November 2014 und endete im Februar 2015. Eine RECIST-1.1-Analyse konnte nicht durchgeführt werden, da alle Patienten eine fortgeschrittene Erkrankung mit einer kurzen zu erwartenden Überlebenszeit hatten. Beide Gruppen erhielten ähnliche Behandlungsschemata. Die Dauer und Intensität der Therapie variierte je nach Verträglichkeit und Abbruchrate.

Ergebnisse

Kopf-Hals-Gruppe

Zweiundzwanzig Patienten mit fortgeschrittenen und inoperablen bösartigen Tumoren im Kopf-Hals-Bereich wurden nach dem Zufallsprinzip in 2 Gruppen zu je 11 Patienten aufgeteilt. Alle wiesen eine Plattenepithel-Histopathologie auf. Diese teilte sich wie folgt auf: Wangenschleimhaut (8/22 = 36,3 %), Zunge (8/22 = 36,3 %), Mundboden (1/22 = 4,5 %), Hypopharynx (4/22 = 18,1 %) und Harter Gaumen (1/22 = 4,5 %), die anatomisch und nach TNM gematcht wurden. Vier Patienten wurden operiert und anschließend einer adjuvanten Strahlentherapie ohne Chemotherapie unterzogen. Achtzehn erhielten wegen Inoperabilität eine radikale Radiochemotherapie mit gleichzeitiger Chemotherapie (50 mg/Woche). Die verordnete Bestrahlungsdosis betrug für alle Patienten 66 Gy in Fraktionen von 2 Gy/Tag. Die mittlere Strahlendosis der Kontrollgruppe betrug 56 Gy ± 13,89 und die der NESEM/S2013-Gruppe 59,45 Gy ± 17,09, was nicht signifikant war (p=0,6086). 2 Patienten in der Kontrollgruppe brachen die Behandlung aufgrund von Toxizität ab. Die mittlere wöchentliche Cisplatin-Dosis betrug 90,91 ± 86,08 mg in der NESEM/S2013-Gruppe gegenüber 95,45 ± 108,29 mg in der Kontrollgruppe, was nicht signifikant war (p=0,9143).

Das Durchschnittsalter in der NESEM/S2013-Gruppe betrug 48,36 ± 16,39 Jahre und in der Kontrollgruppe 53,55 ± 8,81 Jahre, was nicht signifikant war (p=0,3668).

Die mittlere Überlebenszeit in der NESEM/S2013-Gruppe betrug 15,91 ± 10,73 Monate gegenüber 8,0 ± 5,83 Monaten in der Kontrollgruppe, was signifikant war (p=0,0441) (Abbildung 1a, Tabelle 1, dargestellt durch Kaplan-Meier-Kurve). Dies entspricht einer 99%igen Steigerung der Überlebensfähigkeit für den NESEM/S2013-Arm (siehe Anhang A). Am Ende des Studienzeitraums waren noch 4 Patienten in der NESEM/S2013-Gruppe am Leben (36 %). Der Nachkontakt zu diesen 4 Patienten brach nach den Monaten 24, 27, 28 bzw. 30 ab. Alle Kontrollpersonen waren nach 19 Monaten tot. Der mittlere ECOG-Score für die NESEM/S2013-Gruppe betrug 1,318 ± 0,717 und für die Kontrollgruppe 1,182 ± 0,603, was nicht signifikant war (p=0,6344). Der mittlere HAM-A-Score für die NESEM/S2013-Gruppe betrug 1,91 ± 2,26 und für die Kontrollgruppe 4,27 ± 3,13, was nicht signifikant war (p=0,0558). Entsprechend betrug der PG-SGA-Score in der NESEM/S2013-Gruppe 7,00 ± 2,90 und in der Kontrollgruppe 8,45 ± 3,62, was ebenfalls nicht signifikant war (p=0,3103).

Tabelle 1: Gesamtüberlebensdaten in Monaten mit Mittelwert und Standardabweichung

Lungen-Gruppe

Diese Gruppe bestand aus 24 Probanden mit inoperablem Lungenkrebs im Stadium IIIA/IIIB/IV – 12 in jedem Studienarm. 12/22 (54,6 %) hatten eine Erkrankung im Stadium IV, die eine palliative lokale Bestrahlung ± Chemotherapie erforderte. Von ihnen hatten 6/22 (27,2 %) Knochenmetastasen, 6/22 (27,2 %) einen malignen Erguss und 2/22 (9 %) hatten Hirnmetastasen. 10/22 (45,4 %) hatten Lungenkrebs im Stadium IIIA/IIIB. Alle 24 Patienten wurden hinsichtlich des Stadiums und des Metastasenstatus gleichermaßen gematcht. Die Patienten mit Hirn- und Knochenmetastasen erhielten eine palliative Bestrahlung von 30 Gy in 10 Fraktionen.

Alle Patienten im Stadium 4 IV erhielten eine Chemotherapie mit Cisplatin zu 75 mg/m² (D1) und Etoposid zu 120 mg/m² (D1, D2, D3). Für Patienten mit Knochenmetastasen wurde Zoledronsäure (4 mg) hinzugefügt. IIIA/IIIB-Patienten erhielten eine radikale Bestrahlung von 66 Gy in 33 Fraktionen ohne Chemotherapie. Die durchschnittliche Anzahl der Chemotherapiezyklen, die die Patienten im Stadium 4 IV im NESEM/S2013-Studienarm erhielten, betrug 2,167 ± 1,946, und die für den Kontrollarm betrug 2,292 ± 1,484, was statistisch nicht signifikant war (p=0,8612). Das Durchschnittsalter im NESEM/S2013-Studienarm betrug 57,92 ± 12,36 Jahre und im Kontrollarm 57,50 ± 10,10 Jahre, was statistisch nicht signifikant war (p=0,9288).

Die mittlere Überlebenszeit im NESEM/S2013-Arm betrug 8,708 ± 9,006 Monate und im Kontrollarm 2,292 ± 1,484 Monate, was statistisch signifikant war (p=0.0234) (Abbildung 1B, Tabelle 1, dargestellt durch die Kaplan-Meier-Kurve). Dies entspricht einer 280%igen Steigerung der Überlebensfähigkeit für den NESEM/S2013-Arm (siehe Anhang A).

Drei Patienten im NESEM/S2013-Studienarm waren nach Abschluss des Studienzeitraums noch am Leben (25 %). Von diesen drei Patienten starb ein Patient in Monat 22 an den Folgen eines Erstickungsanfalls. Der zweite und der dritte Patient waren zum Zeitpunkt der Abfassung dieses Artikels noch am Leben. Es wurde beschlossen, die Datenerhebung für die Lungenkrebsgruppe in Monat 22 abzuschließen, da nur noch zwei Patienten am Leben waren. Alle Patienten im Kontrollarm verstarben innerhalb des fünften Monats.

Abbildung 1: Dargestellt sind die Überlebensdaten verschiedener Gruppen (1A: K&H, 1B: Lunge, 1C: Gastrointestinaltrakt, 1D: Eierstock, 1E: Brust). (A) Überlebensdaten für die Kopf-Hals-Gruppe in Monaten. Die Hazardraten unterscheiden sich. z=2,24, p=0,0252 (Konfidenzniveaus 95%). (B) Überlebensdaten für die Lungengruppe in Monaten. Die Hazardraten unterscheiden sich. z=2,25, p=0,0242 (Konfidenzniveaus 95%). (C) Überlebensdaten für die Gastrointestinaltrakt-Gruppe in Monaten. Die Hazardraten unterscheiden sich. z=1,89, p=0,059 (Konfidenzniveaus 95%). (D) Überlebensdaten für die Eierstock-Gruppe in Monaten. Die Hazardraten unterscheiden sich. z=2,55, p=0,0106 (Konfidenzniveaus 95%). (E) Überlebensdaten für die Brust-Gruppe in Monaten. Die Hazardraten unterscheiden sich. z=0,55, p=0,58 (Konfidenzniveaus 95%).

Gastrointestinaltrakt

Insgesamt wurden 20 Patienten rekrutiert, wobei 10 Patienten in jeden Studienarm randomisiert wurden (Tabelle 1). 8 (40 %) hatten ein Magenkarzinom, 8 (40 %) ein Kolorektalkarzinom und 4 (20 %) ein Ösophaguskarzinom.

Die Patienten mit Ösophaguskarzinom waren inoperabel und erhielten eine radikale Strahlentherapie. Von den 4 Patienten erhielten zwei 40 Gy, einer 60 Gy und einer die bestmöglichen unterstützenden Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care). Die 8 Patienten mit Magenkarzinom erhielten eine palliative Bestrahlung mit 40 Gy in 20 Fraktionen, gefolgt von einer Chemotherapie nach dem MacDonald-Schema (Leucovorin mit 20 mg/m² an Tag 1 bis 5 und 5-Fu mit 425 mg/m² an Tag 1 bis 5). 8 Patienten mit Rektumkarzinom erhielten eine palliative Bestrahlung mit 50 Gy in 25 Fraktionen, gefolgt von einer Chemotherapie nach dem MacDonalds Schema. Die Mehrheit der Patienten konnte die gesamte verordnete Strahlen- oder Chemotherapie nicht zu Ende führen, weil sich ihr ECOG-Status verschlechterte. Die mittlere Strahlendosis, die die NESEM/S2013-Gruppe erhielt, betrug 31,70 ± 23,92 Gy und die der Kontrollgruppe 24,80 ± 22,69 Gy und unterschied sich nicht (p=0,5164). Die durchschnittliche Anzahl der Zyklen des MacDonald-Regimes im NESEM/S2013-Studienarm betrug 2,78 ± 1,86 und im Kontrollarm 2,80 ± 2,39 Zyklen, was nicht signifikant war (p=0,9824).

Das Durchschnittsalter der Patienten in der NESEM/S2013-Gruppe lag bei 63,00 ± 18,62 Jahren und das der Kontrollgruppe bei 53,50 ± 18,46 Jahren, was nicht signifikant war (p=0,2669).

Die durchschnittliche Überlebenszeit in der NESEM/S2013-Ösophagus-Untergruppe betrug 4 Monate gegenüber 3 Monaten in der Kontrollgruppe. Das mittlere Gesamtüberleben im NESEM/S2013-Studienarm betrug 10,000 ± 10,317 Monate und das im Kontrollarm 3,550 ± 3,700 Monate, was signifikant war (p=0,0792, Abbildung 1c, Tabelle 1, dargestellt durch Kaplan-Meier-Kurve). Dies entspricht einer 182%igen Steigerung der Überlebensfähigkeit für den NESEM/S2013-Arm (siehe Anhang A). Am Ende des Studienzeitraums waren noch 2 Patienten im NESEM/S2013-Studienarm am Leben (20%). Der Nachkontakt zu diesen 2 Patienten brach nach den Monaten 28 bzw. 29 ab. Alle Kontrollpersonen waren nach 13 Monaten tot.

Der mittlere ECOG-Score im NESEM/S2013-Studienarm betrug 1,40 ± 1,17 und der in der Kontrollgruppe 2,10 ± 0,99, was nicht signifikant war (p=0,1673). Der mittlere HAM-A-Score für den NESEM/S2013-Studienarm betrug 0,50 ± 1,08 und der für die Kontrollgruppe 1,30 ± 0,95, was nicht signifikant war (p=0,0954). Die mittleren PG-SGA-Werte für den NESEM/S2013-Studienarm betrugen 6,50 ± 3,81 und für den Kontrollarm 11,00 ± 4,78, was statistisch signifikant war (p=0,0318).

Ovarial-Gruppe

Von den 16 Patientinnen in der Ovarial-Gruppe befanden sich 12 Patientinnen im Stadium IIIC, 2 im Stadium IIIA und 2 im Stadium IV der Erkrankung (Lebermetastasen). Alle Patientinnen wurden hinsichtlich Stadium, Alter und ECOG harmonisiert. Da alle Patientinnen inoperabel waren, wurden sie einheitlich mit einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Paclitaxel (175 mg/m2) und Carboplatin (AUC 6) alle 21 Tage für insgesamt 6 Zyklen behandelt. Die durchschnittliche Anzahl der erhaltenen Chemotherapiezyklen betrug im NESEM/S2013-Studienarm 5 ± 2,1 Zyklen und in der Kontrollgruppe 4 ± 2,20, was nicht signifikant war (p=0,0867). Alle Patientinnen wurden nach 3 Zyklen und nach 6 Zyklen einer CT-Untersuchung des Abdomens unterzogen, um die Operabilität zu beurteilen. Nur 8 Patientinnen unterzogen sich einer zytoreduktiven Operation (4 aus jedem Studienarm). Das Durchschnittsalter in der NESEM/S2013-Gruppe betrug 58,50 ± 10,23 Jahre und in der Kontrollgruppe 51,38 ± 11,76 Jahre, was nicht signifikant war (p=0,2169).

Die durchschnittliche Überlebenszeit im NESEM/S2013-Studienarm betrug 17,63 ± 7,19 Monate und die durchschnittliche Überlebenszeit im Kontrollarm 6,63 ± 7,56 Monate, und dieser Unterschied wird als recht signifikant angesehen (p=0,0099, Abbildung 1d, Tabelle 1, dargestellt durch Kaplan-Meier-Kurve). Dies entspricht einer 166%igen Steigerung der Überlebensfähigkeit für den NESEM/S2013-Arm (siehe Anhang A). Am Ende des Studienzeitraums waren noch 4 Patienten in der NESEM/S2013-Gruppe am Leben (50%). Der Nachkontakt zu drei dieser vier Patienten brach nach Monat 24 ab. Der vierte Patient war im Jahr 2021 noch am Leben und ist nun gestorben. Im Kontrollarm war am Ende des Studienzeitraums noch ein Patient am Leben (12,5 %). Der Nachkontakt zu diesem Patienten brach ebenfalls nach Monat 24 ab. Es wurde beschlossen, die Datenerhebung für die Gruppe der Eierstockkrebs-Patientinnen in Monat 24 zu beenden, da es schwierig war, den Kontakt zu diesen Patientinnen aufrechtzuerhalten.

Der mittlere ECOG-Score im NESEM/S2013-Studienarm betrug 1,00 ± 0,53 und der in der Kontrollgruppe 1,75 ± 0,89, was als nicht sehr signifikant angesehen wird (p=0,0596). Der mittlere HAM-A-Score im NESEM/S2013-Studienarm betrug 4,38 ± 3,02 und der im Kontrollarm 6,75 ± 5,39, was nicht signifikant war (p=0,2954). Der mittlere PG-SGA-Score in der NESEM/S2013-Studienarm betrug 5,63 ± 2,20 und der in der Kontrollgruppe 8,13 ± 2,90, was wieder nicht signifikant war (p=0,0725).

Brust

Es wurden 20 Patientinnen mit Brustkrebs randomisiert. Jeder Studienarm bestand aus 10 Patientinnen. Alle ausgewählten Patientinnen hatten sich bereits einer modifiziert radikalen Mastektomie (MRM) und einem postoperativen Staging unterzogen. Die Patientinnen waren hinsichtlich ihres Alters und TNM-Status aufeinander abgestimmt. Alle Patientinnen, die ER/PR-positiv waren, erhielten zusätzlich zu ihrer adjuvanten Chemotherapie Tamoxifen. Alle Patientinnen erhielten eine adjuvante Chemotherapie, entweder nach dem FAC-Regime (6 Zyklen) für Patientinnen mit niedrigem Risiko oder nach dem AC-T-Regime (8 Zyklen) für knotenpositive Patientinnen, mit Ausnahme einer Patientin im Kontrollarm, die eine Chemotherapie ablehnte. Alle Patientinnen erhielten eine adjuvante Bestrahlung mit 50 Gy in 25 Fraktionen auf die Thoraxwand und die Drainagebereiche – mit Ausnahme von 2 Patientinnen im Kontrollarm und 2 Patientinnen im NESEM/S2013-Arm, da sie T1/T2-knotennegative Läsionen hatten. Die durchschnittliche Anzahl der erhaltenen Chemotherapiezyklen betrug im NESEM/S2013-Studienarm 7,40 ± 1,07 Zyklen und in der Kontrollgruppe 7,60 ± 3,47, was statistisch nicht signifikant war (p=0,8637).

Das Durchschnittsalter der Patientinnen im NESEM/S2013-Studienarm betrug 52,50 ± 11,96 Jahre und im Kontrollarm 54,50 ± 7,23 Jahre, was statistisch nicht signifikant war (p=0,6562). Die mittlere Überlebenszeit im NESEM/S2013-Arm betrug 21,80 ± 6,96 Monate gegenüber 22,10 ± 4,01 Monaten in der Kontrollgruppe, was nicht signifikant war (p=0,9073, Abbildung 1a, Tabelle 1, dargestellt durch Kaplan-Meier-Kurve). In beiden Gruppen war das Überleben statistisch nicht verschieden, da die Dauer der Nachbeobachtung angesichts der längeren Lebenserwartung von Brustkrebspatientinnen im Vergleich zu den anderen Krebsgruppen nicht ausreichend war. Nach 24 Monaten (3 Monate nach der Studie) waren 9 Patientinnen aus dem NESEM/S2013-Studienarm (90 %) und 7 aus dem Kontrollarm (70 %) noch am Leben. Dies entspricht einer 29%igen Steigerung der Überlebensfähigkeit für den NESEM/S2013-Arm. Während des Studienzeitraums gab es 1 Todesfall im NESEM/S2013-Studienarm und 2 Todesfälle im Kontrollarm. Während der Nachbeobachtung starb eine weitere Patientin im Kontrollarm. In Anbetracht der Schwierigkeiten, die bei der Weiterverfolgung der anderen Krebsgruppen auftraten, wurde beschlossen, die Datenerhebung für Brustkrebspatientinnen nach 24 Monaten abzuschließen.

Der mittlere ECOG-Performance-Score in der NESEM/S2013-Gruppe betrug 0,650 ± 0,580 und der in der Kontrollgruppe war 1,350 ± 0,669, was signifikant war (p=0,0223). Der mittlere HAM-A-Score in der NESEM/S2013-Gruppe betrug 1,40 ± 1,84 und der in der Kontrollgruppe war 2,30 ± 2,31, was signifikant war (p=0,3480). Der mittlere PG-SGA-Score in der NESEM/S2013-Gruppe betrug 2,10 ± 2,18 und der in der Kontrollgruppe war 3,70 ± 1,49, was statistisch insignifikant war (p=0,0719).

Gesamtergebnis (n=102)

 Die Gesamtheit der Daten der 102 Patienten wurde mit Hilfe von ANOVA analysiert, wobei die 5 verschiedenen Gruppen berücksichtigt wurden. Das Gesamtüberleben im NESEM/S2013-Arm betrug 14,480 ± 10,036 Monate gegenüber 8,333 ± 8,507 Monaten im Kontrollarm (Abbildung 2, Tabelle 1, Darstellung durch Kaplan-Meier-Kurve), was statistisch signifikant war (p=0,0012). Dies entspricht einer 75%igen Steigerung der Überlebensfähigkeit für den NESEM/S2013-Arm (siehe Anhang A). Im NESEM/S2013-Arm überlebten 22 Patienten (43 %) den Studienzeitraum, während im Kontrollarm 9 Patienten (18 %) den Studienzeitraum überlebten.

Der mittlere ECOG-Score in der NESEM/S2013-Gruppe betrug 1,12 ± 0,773 und der in der Kontrollgruppe war 1,58 ± 0,8593, was statistisch signifikant war (p=0,00591, Abbildung 3). Der mittlere HAM-A-Score in der NESEM/S2013-Gruppe betrug 2,4314 ± 2,9138 und der in der Kontrollgruppe war 3,0612 ± 3,4666, was statistisch nicht signifikant war (p=0,97, Abbildung 4). Der mittlere PG-SGA-Score in der NESEM/S2013-Gruppe betrug 6,4688 ± 2,8959 und der in der Kontrollgruppe war 7,625 ± 5,7291, was statistisch nicht verschieden war (p=0,312209, Abbildung 5).

Abbildung 2: Gesamtüberlebensdaten aller Gruppen. Hazardraten sind verschieden. z=4,88, p<0,001 (Konfidenzniveaus 95%).

Abbildung 3: ECOG-Gesamtdaten aller Gruppen. Hazardraten sind verschieden. z=2,67, p=0,00768.

Abbildung 4: HAM-A-Gesamtdaten aller Gruppen. Kein signifikanter Unterschied. z=0,038, p=0,97.

Diskussion

Die Diskussion über NESEM/S2013 als krebshemmende Nahrungsbestandteile ist problematisch. Der Grund dafür ist, dass es sich bei allen bisher veröffentlichten Studien um Untersuchungen des molekularen In-vivo-Verhaltens für diese Molekülklasse, um Fallstudien oder Fallreihenberichte handelt, die einige vielversprechende Ergebnisse bei Krebspatienten zeigen.[9,10, 14, 15] Bislang wurde jedoch noch keine randomisierte kontrollierte Studie durchgeführt, um genauere Behandlungsreaktionen zu ermitteln. In den meisten Fallstudien wurden konventionelle Krebsmedikamente und Operationen angeboten, so dass der Nutzen von NESEM/S2013s nicht nachvollziehbar war, da es keine Kontrollgruppe gab. Diese Studien sind nicht ausreichend, um die Wirkung oder Wirksamkeit von NESEM/S2013 bei Krebs zu beurteilen. In dieser Studie wurde versucht, die Indikation für ein ernährungsbasiertes Produkt, NESEM/S2013 [16], zu erweitern, das die einzigartigen metabolischen Eigenschaften von CYP1B1 nutzt. Dies ist wahrscheinlich die erste randomisierte klinische Studie, die zu NESEM/S2013 in Kombination mit einer herkömmlichen Behandlung in regionalen Krebskliniken durchgeführt wurde. Das Randomisierungsverfahren und die Auswahl der Kontrollpersonen haben das Evidenzniveau erhöht und eine präzisere Bewertung des Ansprechens auf NESEM/S2013 in einem Krebsumfeld ermöglicht.

Abbildung 5: PG-SGA-Gesamtdaten aller Gruppen. Hazardraten sind verschieden. z=3,03, p=0,00244.

In den meisten der bisher berichteten Fallstudien erhielt der Patient entweder gleichzeitig mit NESEM/S2013 eine konventionelle Krebstherapie oder es wurde überhaupt nicht erwähnt, dass eine konventionelle Krebstherapie gleichzeitig oder in der Vergangenheit durchgeführt wurde, was eine Beurteilung der Wirksamkeit schwierig macht.[9,10,14,15] Um die Kombination des CYP1B1-Stoffwechselwegs mit der konventionellen Krebstherapie zu untersuchen, wurde in einem regionalen Krebszentrum eine randomisierte klinische Studie durchgeführt. Jeder Patient/jede Patientin erhielt eine evidenzbasierte Behandlung entsprechend seinem/ihrem TNM-Stadium. Die einzige zusätzliche Intervention war die Gabe von NESEM/S2013 in einem der Studienarme. Die meisten Patienten und Patientinnen hatten Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium oder im Endstadium, so dass die Studie nach 21 Monaten abgeschlossen wurde. Eine multimodale Behandlung ist bei den meisten Krebsarten die Norm. Daher muss die Hinzufügung einer Intervention mit möglichem Nutzen in die evidenzbasierte Behandlung einbezogen werden, und die Patienten müssen ordnungsgemäß und unvoreingenommen randomisiert werden.

Bei Anwendung der gleichen Kriterien wurde jedoch festgestellt, dass die NESEM/S2013-Gruppe ein statistisch signifikantes Gesamtüberleben hatte (p=0,0012). NESEM/S2013s konnten die Lebensqualität nicht verbessern, wie aus den HAM-A- und PG-SGA-Scores hervorgeht. Eine signifikante Verbesserung des ECOG-Status kann jedoch auf den möglichen Beitrag von NESEM/S2013 zurückgeführt werden, da die ECOG-Werte bei der Randomisierung gematcht wurden. Die Ergebnisse der Studie waren so überzeugend, dass diesen Molekülen bei der Behandlung bösartiger Tumore im Kopf-Hals-Bereich, in der Lunge, im Magen-Darm-Trakt und in den Eierstöcken eine neue Bedeutung zukommt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch CYP1B1 induzierte Abläufe bei verschiedenen Krebsarten eine Rolle spielen könnten.[1,2, 15,16]

Die Hinzufügung von NESEM/S2013 stimuliert wahrscheinlich diese Stoffwechselwege, die zu einem zusätzlichen Behandlungserfolg bei Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie führen. Eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens und des ECOG-Status verdient eine genauere Betrachtung des Beitrags, den Polyphenole wie NESEM/S2013s als Ergänzung zur modernen Behandlung oder sogar als Teil der palliativmedizinischen Versorgung leisten, wenn keine weitere Krebsbehandlung angeboten werden kann. Daher besteht Bedarf an größeren randomisierten Studien, die Aufschluss über die Rolle von Polyphenolen und NESEM/S2013 bei Krebserkrankungen geben könnten.

Zusammenfassung

Die hier vorgestellten Fälle stammen aus einem Querschnitt von Krebsarten wie Kopf-Hals-Krebs, Lungenkrebs, Magen-Darm-Krebs, Brustkrebs und Eierstockkrebs. Die Studie hat die Schwierigkeiten bei der Überwachung der Patienten über die Behandlungsphase der Studie hinaus in einem ländlichen indischen Umfeld deutlich gemacht. Das Follow-up erforderte mehr Ressourcen, als für die Aufrechterhaltung des Kontakts mit bis auf eine kleine Anzahl allen Patienten aufgebracht werden konnte. Aus diesem Grund beschränkte sich die Sammlung von Follow-up-Daten für alle bis auf eine Handvoll hoch motivierter Patienten weitgehend auf einen Zeitraum von 24 Monaten inklusive der Behandlungsphase. Die Daten der Studie stimmen optimistisch, dass sich die Hinzufügung von NESEM/S2013 unabhängig von der Wahl der Behandlung sowohl für die Patienten als auch für die Ärzte als vorteilhaft erweisen könnte. In der Studie wird auf Grundlage von Erfahrungen der Krebspatienten hervorgehoben, dass die metabolischen Eigenschaften von CYP1B1 für sie von Nutzen sind, wobei sich einige der Fälle im Stadium III und IV befanden. Die Fälle verdeutlichen auch die wertvolle Rolle, die NESEM/S2013 bei der Verbesserung des Gesamtüberlebens und der Lebensqualität spielen kann. Solche Fälle bestärken Patienten und Ärzte darin, sich vor oder begleitend zu einer konventionellen Therapie ernährungswissenschaftlichen Ansätzen zuzuwenden, um bessere Ergebnisse zu erzielen.

Der Einsatz von NESEM/S2013 in Verbindung mit einer chirurgischen, strahlentherapeutischen und chemotherapeutischen Behandlung bei bösartigen Tumoren in den Bereichen Kopf und Hals, Lunge, Gastrointestinaltrakt und Eierstöcke kann das Gesamtüberleben und den ECOG-Status verbessern. Sowohl der CYP1B1-Weg als auch NESEM/S2013 erwiesen sich als vielversprechende Lösungen zur Verbesserung der Krebstherapie ohne zusätzliche Nebenwirkungen oder toxische Effekte.

Danksagung

Wir sind David Vousden und Gary Gwynne von Salvacare Biotechnologies und Dr. Srinivas Kasha aus Auckland, Neuseeland, sehr dankbar für die Zustimmung zur Studie und danken Dr. Vijay Kumar, Dr. Raghu Raman und allen Mitarbeitern des MNJ Cancer Hospital, die die Studie zu einem großen Erfolg gemacht haben. Ein besonderer Dank geht an Dr. Kaiser Jamil (Head of Genetics, Mahaveer Hospitals) für seine Hilfe bei der Erstellung des Manuskripts.

Ethische Genehmigung
Erteilt am 21. Januar 2014.

Zustimmung zur Veröffentlichung
Einverständniserklärung liegt vor.

Interessenkonflikte
Es liegt kein Interessenkonflikt vor.

Finanzierung
Die Finanzierung wurde von Prayus Natural Products India Pvt. Ltd. bereitgestellt.

Markenzeichen
NESEM ist eine Marke von Naturally Pure Products Ltd.

Autorenschaft
Dr. Gayathri Bathoju (Ärztliche Direktorin von Prayus): Studienkonzept, Patientenstudien und Datenerfassung, statistische Analyse und Manuskripterstellung. Dr. Raghu Raman: Auswahl der Patienten, konventionelle Behandlung und Manuskripterstellung. Dr. Vijay Kumar: konventionelle Behandlung.

Dieser Artikel ist eine Übersetzung der Veröffentlichung: ‘Raman R, Gayathri B and Kumar MV. Effect of NESEM/S2013 in Indian Population undergoing Conventional Treatment for the Malignancies of the Head & Neck, GIT, Ovary, Breast, and Lung as an Adjunct. J Regen Biol Med. 2022;4(2)1-15’. DOI: https://maplespub.com/article/effect-of-nesem-s2013-in-indian-population-undergoing-conventional-treatment-for-the-malignancies-of-the-head-and-neck-git-ovary-breast-and-lung-as-an-adjunct 

Literaturverweise 

1. McKay JA et al. Expression of cytochrome P450 CYP1B1 in breast cancer. FEBS Lett. 1995;374(2):270-2. 
2. Potter GA et al. The cancer preventative agent resveratrol is converted to the anticancer agent piceatannol by the cytochrome P450 enzyme CYP1B1. Br J Cancer. 2002;86(5):774-8. 
3. Potter GA et al. Salvestrols-natural products with tumour selective activity. J Orthomol 2006;21(1):34-6.
4. Tan HL et al. Salvestrols: a new perspective in nutritional research. J Orthomol 2007;22(1):39-47.
5. Murray GI et al. Tumor-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Cancer Res. 1997;57(14):3026-31. 
6. McFadyen MC, Melvin WT, Murray GI. Cytochrome P450 CYP1B1 activity in renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2004;91(5):966-71. 
7. McFadyen MC et al. Cytochrome P450 CYP1B1 over-expression in primary and metastatic ovarian cancer. Br J Cancer. 2001;85(2):242-6. 
8. Dana-Farber. Cancer Institute: Cytochrome P450 1B1 is a Universal Tumor Antigen Eliciting Cytotoxic TCell 2007.
9. Schaefer BA et al. Nutrition and cancer: further case studies involving Salvestrol. J Orthomol 2010;25(1):17.
10. Schaefer BA et al. Nutrition and cancer: salvestrol case studies. J Orthomol 2007;22(4):177-82.
11. Ware WR. Nutrition and the prevention and treatment of cancer: association of cytochrome P450 CYP1B1 with the role of fruit and fruit extracts. Integr Cancer Ther. 2009;8(1):22-8. 
12. Ware WR. P450 CYP1B1 mediated fluorescent tumor markers: A potentially useful approach for photodynamic therapy, diagnosis and establishing surgical margins. Med Hypotheses. 2009;72(1):67-70. 
13. Murray GI et al. Tumor-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Cancer Res. 1997;57(14):3026-31. 
14. Schaefer BA et al. Cancer and related case studies involving salvestrol and CYP1B1. J Orthomol 2012;27(3):131.
15. Schaefer B. Salvestrols: Journeys to Wellness. Clinical Intelligence Corporation. 2013.
16. Schaefer BA. Salvestrols: Nature’s Defence Against Cancer. Second Edition. Clinical Intelligence Corp. 2018.

Anhang A.

Tabelle 2: Gesamtüberlebensdauer in Monaten nach Krebsgruppe und prozentualer Anstieg der Überlebensfähigkeit.

Tabelle 3: Gesamtzahl der überlebenden Patienten und Prozentsatz der überlebenden Patienten am Ende der Monate 6, 12, 18 und 24 in jedem Studienarm

Abbildung 6: Gesamtzahl der überlebenden Patienten und Prozentsatz der überlebenden Patienten am Ende der Monate 6, 12, 18 und 24 in jedem Studienarm (“Fall”, “Kontrolle”, jeweils N=51)