Wichtige Nährstoffe für eine gute Resistenz gegen COVID-19

Es liegt auf der Hand, wird aber nicht ausreichend thematisiert: Bei einer (neuen) Viruskrankheit wie COVID-19 ist es wichtig, ein starkes und ausgeglichenes Immunsystem anzustreben, um das Risiko einer Infektion, eines schweren Krankheitsverlaufs und verbleibender Symptome möglichst gering zu halten.(1) Darüber hinaus kann ein gut funktionierendes Immunsystem die Wirksamkeit einer Impfung erhöhen. Eine gesunde, abwechslungsreiche Ernährung, die zusätzliche Einnahme relevanter Nahrungsergänzungsmittel und Pflanzenpräparate sowie regelmäßige Bewegung und die Gewährleistung von ausreichend Ruhe und nicht zu viel Stress tragen zur natürlichen Resistenz gegen virale Infektionskrankheiten wie COVID-19 bei.(2-6) Dieser Artikel beschreibt, wie verschiedene essentielle Nährstoffe (Vitamin A, C, D und K2, Selen und Zink) und der Pflanzenstoff Quercetin die Widerstandskraft gegen COVID-19 erhöhen.

COVID-19

COVID-19 (Coronavirus disease 2019), im Volksmund als Corona bezeichnet, wird durch das Beta-Coronavirus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) verursacht. Der Krankheitsverlauf ist von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich (siehe Tekstkader 1). Die meisten Menschen haben nach der Infektion keine oder nur leichte Beschwerden. Schätzungsweise wurden etwa 7 % der Deutschen, die sich zu Beginn der Pandemie infiziert hatten (mit einem Test bestätigt), so krank, dass ein Krankenhausaufenthalt notwendig wurde. (175,176) In Wirklichkeit ist dieser Prozentsatz wahrscheinlich niedriger, da nicht alle Infizierten getestet wurden.(177)

In Deutschland liegt der Infizierten-Verstorbenen-Anteil (engl.: infection fatality rate – IFR, umgangssprachlich: die Infektionssterblichkeitsrate) für die Gesamtbevölkerung bei etwa 0,21-0,25 % und bei Menschen unter 70 Jahren bei 0,00-0,03 %.(7) Die IFR steigt mit dem Alter, aus den Niederlanden sind zum Beispiel die folgenden Zahlen bekannt: IFR 0,13 % bei 50-59 Jahren; 0,61 % bei 60-69 Jahren; 3,24 % bei 70-79 Jahren; 12,4 % bei 80+ Jahren.(8) Diese Raten gelten für frühere Virusvarianten. Die jetzt vorherrschende, hoch ansteckende Virusvariante Omikron verursacht in der Regel mildere Symptome. Omikron hält sich hauptsächlich in den oberen Atemwegen auf und ist bei der Infektion von Lungengewebe weniger effektiv als frühere Virusvarianten.(9) Ein schwerer Krankheitsverlauf ist dennoch nicht auszuschließen. Für die Anfälligkeit für SARS-CoV-2, die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Virusausbreitung im Körper und den Schweregrad der Symptome sind erbliche Faktoren und der Gesundheitszustand einer Person bestimmend.(10) Risikogruppen für das besorgniserregende Voranschreiten der Krankheit sind ältere Menschen, Menschen mit chronischen (entzündlichen) Erkrankungen wie Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronischen Atemwegs- oder Lungenproblemen, neurodegenerativen Erkrankungen, Krebs, Leber- und Nierenerkrankungen, Schwangere sowie Menschen, die rauchen, Immunsuppressiva einnehmen und/oder schwere Immunstörungen haben.(11-14) Männer erkranken häufiger schwer als Frauen.

  • Asymptomatisch: nur positiv getestet auf SARS-CoV-2, keine klinischen Symptome;
  • Leicht: Symptome einer Infektion der oberen Atemwege (Fieber, Müdigkeit, Muskelschmerzen, (trockener) Husten, Halsschmerzen, laufende Nase, Niesen) und/oder Magen-Darm-Beschwerden (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall), Geruchs- und/oder Geschmacksverlust, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl;
  • Moderat: (schwere) Kurzatmigkeit, Lungenentzündung ohne offensichtliche Hypoxämie (Sauerstoffmangel im Blut);
  • Schwer: Lungenentzündung mit Hypoxämie (Sauerstoffsättigung im Blut < 92%), neurologische Störungen (Guillain-Barré-Syndrom, Epilepsie, Ataxie);
  • Kritisch: ARDS (acute respiratory distress syndrome – akutes Atemnotsyndrom), Sepsis, septischer Schock, Delirium, Schlaganfall, Herzinfarkt, intravasale Gerinnung/Hyperkoagulation (dickes Blut), Thromboembolie, (Multi-)Organversagen einschließlich akutem Nierenversagen und Herzversagen.
Tabelle 1: Klassifizierung von COVID-19 nach Krankheitsverlauf (10,15-17)


Das SARS-CoV-2-Virus

SARS-CoV-2 ist ein einzelsträngiges RNA-Virus, das die Wirtszelle infiziert, indem es virale Spike-Proteine an die Rezeptoren des Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) bindet. Nach der Infektion beginnt die Wirtszelle mit der Produktion von Virusproteinen (Replikation), aus denen sich neue Viruspartikel zusammensetzen (Assemblierung), die dann die Zelle verlassen, um neue Zellen zu infizieren (Shedding). Die Expression von ACE2-Rezeptoren ist in Lungen-, Herz-, Dünndarm-, Gefäß-, Nieren- und Blasengewebe besonders hoch.(15) SARS-CoV-2 infiziert primär die Schleimhäute (Epithelzellen) der Atemwege und des Magen-Darm-Trakts.


Angeborenes Immunsystem

In den (unteren) Atemwegen bilden die Schleimhäute (Epithelzellen, Schleimschicht, Flimmerhärchen), Makrophagen, NK-Zellen (natürliche Killerzellen) und dendritischen Zellen die erste Abwehrlinie gegen Viren.(10) Nach der Infektion mit SARS-CoV-2 beginnen die Epithelzellen mit der Produktion von Typ-I-Interferon (IFN-I), das die Virusreplikation stark hemmt, andere antivirale Mechanismen aktiviert und das angeborene (unspezifische) und erworbene (spezifische) Immunsystem alarmiert.(10,18) Unspezifische Immunzellen (insbesondere Makrophagen, dendritische Zellen und NK-Zellen) produzieren Typ-I- und Typ-II-Interferone (die antivirale und immunregulatorische Wirkungen haben) sowie proinflammatorische Zytokine, Eicosanoide und Chemokine. Die Aktivierung des NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3)-Inflammasoms in (Immun-)Zellen spielt eine zentrale Rolle bei der Entzündungsreaktion und wird durch SARS-CoV-2 angestoßen.(19) Die proinflammatorischen Mediatoren rufen Neutrophile, Monozyten und Mastzellen an den Ort der Infektion. Infizierte Zellen können von Makrophagen, Neutrophilen, Monozyten, dendritischen Zellen und Mastzellen beseitigt werden. Die Entzündungsreaktion ist bei Menschen mit chronischen Entzündungskrankheiten wie Diabetes und Fettleibigkeit sowie bei älteren Menschen mit einem weniger funktionsfähigen und aus dem Gleichgewicht geratenen Immunsystem (Immunoseneszenz, Inflamm-Aging) stärker.(19,20)

Die Wirksamkeit der unspezifischen Immunreaktion bestimmt maßgeblich den Verlauf von COVID-19. Eine robuste Interferon-Antwort führt in der Regel zu einem milden Verlauf der Krankheit.(10,18) IFN-1, eine der stärksten antiviralen Substanzen, die dem Körper zur Verfügung stehen, sorgt dafür, dass die Ausbreitung des Virus im Keim erstickt wird. Eine unzureichende Interferonproduktion, wie sie bei älteren und adipösen Menschen zu beobachten ist, führt zu einer schnelleren Ausbreitung des Virus, zu mehr Entzündungen und zu einem erhöhten Risiko eines schweren Krankheitsverlaufs.(21)

Erworbenes Immunsystem

Die (virus-)spezifische T-Zell-Reaktion kommt nach der Präsentation von SARS-CoV-2 durch dendritische Zellen und Makrophagen in Gang. CD4+- und CD8+-T-Zellen spielen dabei eine zentrale Rolle. CD4+-T-Zellen (T-Helferzellen) stimulieren B-Lymphozyten zur Produktion virusspezifischer Antikörper (IgM, IgG, IgA). CD8+-T-Zellen (T-Killerzellen, zytotoxische T-Zellen) beseitigen infizierte Zellen und reduzieren die Viruslast.(14,15) Das Durchlaufen von COVID-19 führt zu einer schützenden humoralen Immunität (Antikörper, B-Gedächtniszellen) und zellulären Immunität (CD4+- und CD8+-T-Gedächtniszellen). Die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Infektion sinkt für längere Zeit um 80,5-99,9 %.(22) Eine schützende Immunität wurde auch nach einer leichten COVID-19-Infektion nachgewiesen.(154) Menschen, die eine natürliche Infektion durchgemacht haben, sind mindestens genauso gut vor einer erneuten Infektion geschützt wie Menschen, die gegen COVID-19 geimpft wurden.(22)

Entgleisung des Immunsystems

COVID-19 kann als eine systemische Entzündungskrankheit betrachtet werden.(23) In der Regel ist der Krankheitsverlauf leicht, und die Symptome verschwinden nach etwa einer Woche aufgrund einer schnellen, effektiven und ausgewogenen Immunreaktion. Bei einem Teil der Menschen mit COVID-19 kommt es in der zweiten Krankheitswoche zu einer Verschlimmerung der Krankheit (zweite Phase von COVID-19). Während das Immunsystem nicht in der Lage ist, die rasche Ausbreitung des Virus zu stoppen und infizierte Zellen zu beseitigen, entgleist das angeborene Immunsystem, vermutlich zum Teil durch die Aktivierung von Mastzellen durch SARS-CoV-2.(24) Das Ergebnis ist eine systemische Hyperinflammation (ein sogenannter Zytokinsturm) mit einer unkontrollierten Produktion proinflammatorischer Zytokine (darunter TNF-alha, IL-6, IL-1-beta, IFN-alpha, IFN-gamma, IL-8, IL-17 und IL-18) durch aktivierte Neutrophile, Monozyten, Makrophagen und T-Zellen.(10,11,17,23,24)

Ein Anstieg des Th17/Treg-Verhältnisses (mehr T-Helferzellen vom Typ 17 und weniger regulatorische T-Zellen, beides CD4+-T-Zellen), wie er bei Autoimmunkrankheiten und schweren chronischen Entzündungskrankheiten zu beobachten ist, wird bei COVID-19 mit dem Fortschreiten der Krankheit, Hyperinflammation, Lungenschäden und möglicherweise Autoimmunität in Verbindung gebracht.(18,25) Im Blut schwer erkrankter COVID-Patienten wurden Autoantikörper u. a. gegen IFN-1 nachgewiesen.(26,27) Im Laufe des Krankheitsprozesses kann sich eine Lymphopenie entwickeln: Die Zahl der Lymphozyten im Blut ist stark reduziert, insbesondere die der T-Zellen (T-Zell-Depletion), was die Ausbreitung des Virus beschleunigt. Eine Zunahme der zirkulierenden Neutrophile bei gleichzeitiger Abnahme der Lymphozyten ist für eine schwere COVID-19-Erkrankung charakteristisch.(10,18)

Ebenfalls ungünstig für die Prognose sind hohe Blutspiegel von Entzündungsmarkern, darunter CRP (C-reaktives Protein), die proinflammatorischen Zytokine TNF-alpha und IL-6, D-Dimer (eine Substanz, die nach dem Abbau eines Blutgerinnsels freigesetzt wird, Prädiktor für Hyperkoagulation und Thrombose), ALT (Alanin-Aminotransferase), LDH (Laktatdehydrogenase) und Ferritin.(10,28) Eine systemische Hyperinflammation schwächt das Immunsystem und kann unter anderem zu Lymphopenie, endothelialer Dysfunktion, Hyperkoagulation (dickes Blut), Thromboembolien, ARDS und Multiorganversagen führen.(17,29) ARDS ist gekennzeichnet durch akutes Atemversagen (respiratorische Insuffizienz) mit Hypoxämie aufgrund einer akuten diffusen Entzündung, (Mikro )Thrombosen und Ödeme in der Lunge mit ausgedehnten Schäden an Kapillaren und Alveolen.(24,30-32) In der Pathophysiologie des ARDS spielen neben der Hyperinflammation auch die Dysregulation des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) und die Hyperkoagulation eine wichtige Rolle.(33) Hyperkoagulation und Hyperinflammation verstärken sich gegenseitig. Die Hyperkoagulation wird auch durch SARS-CoV-2 stimuliert, das das Gefäßendothel infiziert hat. Eine Dysregulation des RAS, das den Blutdruck sowie den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt reguliert, ist für die Prognose von COVID-19 ungünstig.(34,35)

Long COVID

Etwa 10 % der Menschen, die COVID-19 erleiden, erholen sich nicht vollständig, sondern entwickeln gesundheitliche Langzeit- oder Spätfolgen, die als Long COVID oder Post-COVID-Syndrom bezeichnet werden.(36) Zu den Symptomen und Beschwerden von Long COVID gehören starke Müdigkeit, Kurzatmigkeit, chronischer Husten, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, Myokarditis, Kopfschmerzen, Gedächtnisstörungen, periphere Neuropathie, Hypotonie, Muskelschwäche, Schwindelgefühle, Schlafstörungen, Konzentrationsprobleme, Affektstörungen (Angstzustände, Depressionen) und Geschmacks- und/oder Geruchsverlust. Faktoren wie eine anhaltende Dysfunktion des Immunsystems, Autoimmunität, Entzündungsschäden, die Persistenz von SARS-CoV-2 im Gewebe, Lungenfibrose, Funktionsstörungen des Renin-Angiotensin-Systems, langfristige Mastzellenaktivierung und Gerinnungsprobleme spielen in der Pathophysiologie von Long COVID möglicherweise eine Rolle.(36)

Starkes Immunsystem

Das Fortschreiten der Krankheit in die zweite Phase von COVID-19 ist natürlich höchst unerwünscht, ebenso wie die Entwicklung von Long COVID. Ein gesundes, optimal funktionierendes Immunsystem ist wichtig, um das Risiko einer Infektion, eines Fortschreitens der Krankheit und einer unvollständigen Genesung so klein wie möglich zu halten. Ein wichtiger Faktor ist eine gesunde, abwechslungsreiche Ernährung. Eine Humanstudie deutet darauf hin, dass Menschen, die sich überwiegend pflanzlich ernähren, seltener eine schwere COVID-19-Erkrankung entwickeln als Menschen, die dies nicht tun.(6) Dagegen geht man davon aus, dass eine kohlenhydratarme, eiweißreiche Ernährung mit einem höheren Risiko für eine mäßige bis schwere COVID-19-Erkrankung verbunden ist.(6)

Ein Mangel an Vitamin A, B6, B12, C, D, E und K2, Selen, Zink, Magnesium, Kupfer und/oder (langkettigen) Omega-3-Fettsäuren kann die Anfälligkeit für Virusinfektionen erhöhen und den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.(1-5,14,37,38) Darüber hinaus tragen Viruserkrankungen zur (weiteren) Depletion essentieller Nährstoffen bei.(39) Dieser Artikel beschränkt sich auf die Rolle, die die Vitamine A, C, D und K2, Selen und Zink sowie der Pflanzenstoff Quercetin bei COVID-19 spielen. Die gesundheitlichen Wirkungen dieser Nährstoffe sind eng miteinander verknüpft. Darüber hinaus kann es Synergien geben.(40,41)

Quercetin

Quercetin, ein Flavonol (Untergruppe der Bioflavonoide) mit starken, vielschichtigen gesundheitlichen Wirkungen, ist unter anderem in Obst (Äpfel, Beeren, Zitrusfrüchte, rote Trauben), grünem Blattgemüse, Koriander, Dill, Liebstöckel, Zwiebeln, Buchweizen, verschiedenen Kohlarten, Oliven und grünem Tee enthalten.(42)

Präklinische und klinische Studien zeigen, dass eine Supplementierung mit Quercetin die Anfälligkeit für COVID-19 verringert und sich im Krankheitsfall günstig auf die Prognose auswirkt, insbesondere bei der Frühbehandlung von (leichtem) COVID-19, aber vermutlich auch bei schwerem COVID-19.(18,42-49) Dies ist zum Teil auf die starken antiviralen, entzündungshemmenden, immunmodulatorischen, antioxidativen, antithrombotischen, blutdrucksenkenden und zellschützenden Eigenschaften von Quercetin zurückzuführen.(45,47,50,51,168) Ein zusätzlicher Vorteil ist, dass Quercetin eine sehr sichere Substanz ist.

Bei der Supplementierung mit Quercetin stellt Quercetin in Form von Phytosomen (einer homogenen Mischung aus kleinen Quercetinpartikeln und Phospholipiden) eine gute Wahl dar.(43) Phytosomales Quercetin wird etwa 20 Mal besser aufgenommen als normales Quercetin und fand in mehreren COVID-Studien Verwendung.(43-45) In einer kürzlich durchgeführten italienischen Präventionsstudie nahmen 120 Erwachsene (37-61 Jahre) phytosomales Quercetin (zweimal täglich 250 mg über 3 Monate) oder ein Placebo ein.(43) Im Verlauf der Studie entwickelte 1 von 60 Personen in der Quercetin-Gruppe symptomatisches COVID-19, in der Placebo-Gruppe waren es dagegen 4 von 60. Die Krankheitssymptome von COVID-19 waren nach 7 Tagen (Quercetin-Gruppe) bzw. 17 Tagen (Placebo-Gruppe) vollständig abgeklungen. In einer zweiten Studie mit 152 Probanden, die mit leichtem COVID-19 zu Hause verblieben, erhielt die eine Hälfte zusätzlich zur Standardbehandlung phytosomales Quercetin (1000 mg/Tag für 30 Tage) und die andere Hälfte nur die Standardbehandlung.(44) Die Supplementierung mit Quercetin verbesserte die Prognose deutlich. In der Quercetin-Gruppe (76 Personen) wurden 7 Personen (9,2 %) ins Krankenhaus eingeliefert und blieben dort durchschnittlich 1,6 Tage. Eine Person (1,3 %) erhielt zusätzlichen Sauerstoff, aber niemand kam auf die Intensivstation und/oder starb. In der Kontrollgruppe (76 Personen) kamen 22 Personen (28,9 %) ins Krankenhaus, wo sie durchschnittlich 6,8 Tage blieben. Fünfzehn Personen (19,7 %) erhielten zusätzlichen Sauerstoff, acht (10,5 %) mussten auf die Intensivstation und drei Personen starben an den Folgen von COVID-19. Eine dritte klinische Studie an 42 Personen mit leichten COVID-19-Symptomen zeigte, dass die Einnahme von phytosomalem Quercetin (erste Woche 1500 mg/Tag, zweite Woche 1000 mg/Tag) bei der Hälfte der Probanden im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einem signifikant schnelleren Rückgang der Symptome, einem signifikanten Rückgang der Blutspiegel prognostischer Biomarker (LDH 35,5 %, Ferritin –40 %) und einem schnelleren negativen PCR-Test führte.(45)

Wichtige Wirkmechanismen von Quercetin bei COVID-19:(12,42,47,49,52-61)

  • Quercetin hemmt die Anheftung von SARS-CoV-2 an ACE2-Rezeptoren auf Wirtszellen und verhindert so die Zellinfektion und die Ausbreitung des Virus.
  • Quercetin hemmt die Replikation von SARS-CoV-2 in Wirtszellen, indem es die viralen Enzyme 3CLpro (3-chymotrypsin-like protease oder auch Mpro, main protease, genannt) und PLpro (papain-like protease) inhibiert.
  • Quercetin potenziert als Zinkionophor (eine Substanz, die die Aufnahme von Zink in die Zelle verbessert) die antivirale Wirkung von Zink.
  • Quercetin fördert die Senolyse, d. h. die Beseitigung von VIS-Zellen (virusinduzierte Seneszenzzellen oder gealterte Zellen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind), was sich günstig auf den Krankheitsverlauf auswirkt und möglicherweise das Risiko von Long COVID verringert.
  • Quercetin schützt Zellen (Zytoprotektion), indem es Entzündungen hemmt und den Nrf2-Signalweg (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) aktiviert. Der Transkriptionsfaktor Nrf2 bewirkt nicht nur eine Hochregulation der antioxidativen Enzyme Glutathion und HO-1 (Häm-Oxygenase-1), eine Verbesserung des Zellzustands und eine Hemmung der Apoptose, vermutlich führt die Hochregulation von Nrf2 auch zu einer Hemmung der Zellinfektion und der intrazellulären Replikation von SARS-CoV-2 sowie zu einer Steigerung der Produktion von antiviralen Wirkstoffen wie Interferonen.
  • Quercetin hat eine entzündungshemmende und immunmodulatorische Wirkung, auch durch die Regulation der Genexpression in (Immun-)Zellen. Quercetin verringert die Produktion proinflammatorischer Eicosanoide und Zytokine, hemmt das NLRP3-Inflammasom, hemmt den proinflammatorischen NF-kappa-B-Signalweg und wirkt der Darmdysbiose entgegen. Die Proliferation der Lymphozyten verbessert sich ebenso wie die Aktivität der NK-Zellen, die von SARS-CoV-2 bekämpft werden. Quercetin wirkt möglicherweise der systemischen Hyperinflammation (Zytokinsturm) und dem ARDS entgegen, indem es den Nrf2-Signalweg aktiviert, das Th17/Treg-Gleichgewicht verbessert und die (durch SARS-CoV-2 induzierte) Mastzellenaktivierung hemmt, wodurch die Produktion und Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren (Histamin, TNF-alpha, IL-1-beta, IL-6, IL-8) durch Mastzellen reduziert wird.
  • Quercetin wirkt Long COVID möglicherweise entgegen, indem es die Aktivierung von Mastzellen hemmt. Es gibt starke Hinweise darauf, dass eine anhaltend erhöhte Mastzellenaktivität bei Long COVID eine Rolle spielt.
  • Quercetin hemmt die Thrombozytenaggregation und schützt vor Thrombosen. Die Einnahme von Quercetin senkt den Blutspiegel von D-Dimer, einem Abbauprodukt von Blutgerinnseln und zuverlässigen Prädiktor für Hyperkoagulation. Quercetin hat sich auch als starker Inhibitor von PDI (Protein-Disulfid-Isomerase) erwiesen, einem Enzym in den Blutgefäßen, das vom Gefäßendothel und den Blutplättchen produziert wird und eine entscheidende Rolle bei der Thrombusbildung spielt.
  • Quercetin fördert die periphere Durchblutung, wirkt Bluthochdruck entgegen, stärkt die Kapillaren und wirkt der kapillaren Hyperpermeabilität (undichte Kapillaren) entgegen.
  • Quercetin ist ein sogenannter FIASMA (functional inhibitor of ASM, Acid SphingoMyelinase). Die Hemmung des Enzyms ASM, das Sphingomyelin in ein Ceramid umwandelt, ist mit einem geringeren Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion, ein Fortschreiten der Krankheit, eine Intubation und den Tod durch COVID-19 verbunden.(11,62-64) Ceramide sind eine Gruppe fettlöslicher Botenmoleküle in Zellmembranen, die die Eigenschaften von Zellmembranen beeinflussen und virale Infektionen wie COVID-19 erleichtern und die Hyperkoagulation fördern.(64) Erhöhte Ceramidwerte werden unter anderem bei älteren Menschen und bei Menschen mit Bluthochdruck und/oder Adipositas beobachtet.(11)
Eine Quercetin-Supplementierung kann sogar bei schwerem COVID-19 etwas bewirken. In einer Pilotstudie erhielten 30 von 60 hospitalisierten schwerkranken COVID-Patienten neben Remdesivir, Favipiravir, Dexamethason und zusätzlichen Nährstoffen (Vitamin D, Zink, Magnesium und Vitamin C) auch Quercetin (1000 mg täglich für 7 Tage).(48) Die Forscher wollten wissen, ob Quercetin das Fortschreiten in die kritische Phase hemmen und wichtige prognostische Biomarker senken kann. Die Quercetin-Supplementierung führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer signifikanten Senkung der Serumspiegel der Entzündungsmarker AP (alkalische Phosphatase), CRP und LDH, zu Verbesserungen der Hämoglobinwerte und der Atmungsfrequenz, zu einer Abnahme von Schwäche und Lethargie und zu einer schnelleren Entlassung aus dem Krankenhaus (3,1 versus 4,6 Tage nach der Woche der Quercetin-Supplementierung). Die Wahrscheinlichkeit einer Aufnahme in die Intensivstation, die Dauer der Aufnahme in die Intensivstation und die Sterbewahrscheinlichkeit sanken nahezu signifikant.(48) Die Ergebnisse dieser Pilotstudie sind vielversprechend und verdienen weitere Untersuchungen.

Andere Wissenschaftler haben vorgeschlagen, dass Quercetin zusätzlich zu oder anstelle von Dexamethason verwendet werden könnte, um den Zytokinsturm bei schwerem COVID-19 in den Griff zu bekommen.(54) Quercetin wurde auch als vielversprechender Nährstoff gegen akute Nierenschäden durch COVID-19 angeführt, unter anderem durch die Senkung der Viruslast, die Hemmung von Entzündungen, die Verringerung des oxidativen Stresses, die Zytoprotektion, die Verbesserung der Nierendurchblutung und die Hemmung von Fibrosen durch Niederregulation von TGF-beta (transforming growth factor beta).(57,65-67)


Zink

Ein guter Zinkstatus ist unter anderem wichtig für das (angeborene und erworbene) Immunsystem, das antioxidative System, das endokrine System, den Stoffwechsel, die Zellfunktion, die Gewebeerneuerung und -reparatur, die Blutgerinnung, die Gehirnfunktion, die sensorischen Funktionen (Riechen, Schmecken, Sehen) und die Barrierefunktion von Haut und Schleimhäuten (Tight Junctions, Schleim, Zilien). Verglichen mit einem guten Zinkstatus ist ein niedriger Zinkstatus bei älteren Menschen mit einem höheren Risiko für eine Lungenentzündung und einer Verdoppelung des Risikos, an einer Lungenentzündung zu sterben, assoziiert.(67) In einer klinischen Studie waren ältere Menschen (55-87 Jahre), die das ganze Jahr über zusätzlich Zink einnahmen, deutlich weniger anfällig für Infektionen.(68)

Eine Meta-Analyse von 6 placebokontrollierten Studien (2216 Teilnehmer) kam zu dem Schluss, dass die zusätzliche Behandlung einer schweren Lungenentzündung mit Zink das Sterberisiko signifikant verringert.(69) Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation leidet ein Drittel der Weltbevölkerung an Zinkmangel und ist ein Zinkmangel für 16% aller Infektionen der unteren Atemwege weltweit verantwortlich.(70)

Es gibt viele wissenschaftliche Belege dafür, dass ein niedriger Zinkstatus zu einer höheren Anfälligkeit für virale (Atemwegs-)Infektionen wie COVID-19 und einer größeren Wahrscheinlichkeit einer unzureichenden antiviralen Immunreaktion und eines ungünstigen Krankheitsverlaufs führt.(14,70-81) Verschiedene Risikogruppen für eine schwere COVID-19-Erkrankung (darunter ältere Menschen, Menschen mit Adipositas, Diabetes, COPD, Asthma, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Leberzirrhose, chronischen Nierenerkrankungen, HIV und (anderen) chronischen Entzündungskrankheiten) unterliegen auch dem Risiko eines Zinkmangels; eine Überwachung des Zinkstatus ist bei ihnen sinnvoll. Eine rechtzeitige (vorzugsweise präventive) Verbesserung des Zinkstatus kann die Prognose von COVID-19 signifikant verbessern.(70,82) Der normale Zink-Serumspiegel liegt bei 80-130 µg/dl.

Mehrere Humanstudien (Beobachtungsstudien) haben den Zusammenhang zwischen dem Zinkstatus und dem Verlauf von COVID-19 untersucht. Zinkmangel ist mit einem höheren Risiko für Lungenentzündung, Hospitalisierung, längere Hospitalisierungsdauer, einen schweren Krankheitsverlauf (einschließlich ARDS, bakterielle Superinfektion) und Tod verbunden.(37,73,75,77-79) In einer prospektiven Studie blieben alle COVID-Patienten, die bei der Krankenhausaufnahme einen guten Zinkstatus hatten (Nüchternzinkspiegel >/- 80 µg/dl), am Leben.(79) Dagegen starben 18,5% der COVID-Patienten, die bei der Aufnahme ins Krankenhaus einen Zinkmangel (Nüchternzinkspiegel < 80 µg/dl) aufwiesen. Der Zinkmangel war mit mehr Komplikationen wie Hypotonie und ARDS sowie einer längeren Krankenhausverweildauer assoziiert.(79)

In einer Patienten-Kontrollstudie mit 120 hospitalisierten COVID-Patienten war der Zinkspiegel bei Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff erhielten, signifikant niedriger als bei Patienten, die keinen Sauerstoff benötigten.(71) In einer prospektiven Kohortenstudie (139 COVID-Patienten) in einer Universitätsklinik in Brüssel stellten die Forscher fest, dass 96 % der COVID-Patienten einen Zinkmangel hatten (Zinkspiegel < 80 µg/dl).(73) Der Zinkspiegel lag im Durchschnitt bei 57 µg/dl, in der Kontrollgruppe ohne COVID-19 waren es dagegen 74 µg/dl. Dabei war der Zinkspiegel bei COVID-Patienten mit Zytokinsturm im Durchschnitt um 5 µg/dl niedriger als bei COVID-Patienten ohne diese schwere Komplikation.(73) In einer retrospektiven Studie mit Daten aus der EPIC-Studie (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) starben 21 (8 %) von 249 ins Krankenhaus eingelieferten COVID-Patienten.(77) Ihr Zink-Plasmaspiegel (Mittelwert 43 µg/dl) war signifikant niedriger als der Zinkspiegel (63,1 µg/dl) von Personen, die sich von COVID-19 erholten. Im Vergleich zu einem Zinkspiegel bei der Krankenhausaufnahme von über 50 µg/dl war ein Zinkspiegel von weniger als 50 µg/dl mit einem 2,3-mal höheren Risiko verbunden, im Krankenhaus zu sterben.(77) Eine andere Studie zeigte ebenfalls einen signifikanten Zusammenhang zwischen einem Zinkmangel und einem erhöhten Sterberisiko durch COVID-19. Bei fünfzig Prozent der verstorbenen COVID-Patienten wurde außerdem ein gleichzeitiger Zink- und Selenmangel festgestellt, während dies nur bei 22,6 % der genesenen COVID-Patienten und bei weniger als 0,25 % der gesunden Kontrollpersonen der Fall war.(78) Eine Studie aus Gent kam ebenfalls zu dem Schluss, dass das Mortalitätsrisiko bei COVID-Patienten, die bei der Krankenhausaufnahme einen Zink- und Selenmangel aufwiesen, erhöht war.(14) Dabei handelte es sich hauptsächlich um Patienten mit Adipositas, Diabetes, Krebs und/oder chronischen Herzerkrankungen.

Wichtige Wirkmechanismen von Zink bei COVID-19:(53,70,73,74,76,79,81-86,173)

  • Zink unterstützt die Barrierefunktion der Schleimhäute in den Atemwegen und im Magen-Darm-Trakt, wodurch es für SARS-CoV-2 schwieriger wird, Epithelzellen zu infizieren.
  • Zink hat eine direkte antivirale Wirkung. In der infizierten Zelle hemmt Zink die Replikation von SARS-CoV-2, indem es die viralen Enzyme RNA-abhängige RNA-Polymerase, Reverse Transkriptase und 3CLpro inhibiert. Die intrazelluläre Zinkkonzentration muss dabei höher sein als normal. Dies lässt sich mit einer höheren Zinkzufuhr und einem Zinkionophor wie Quercetin erreichen.
  • Zink ist Bestandteil der Enzyme ACE2 und ACE. Zinkmangel trägt zu einer Dysfunktion des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) und damit zu (Hyper-)Entzündung, Thrombose, Gefäßverengung und ARDS bei. Die Sicherstellung eines guten Zinkstatus, vorzugsweise vor einer Infektion mit SARS-CoV-2, kann dazu beitragen, das Renin-Angiotensin-System besser im Gleichgewicht zu halten.
  • Zink ist wichtig für das Riechen und Schmecken. Es ist denkbar, dass eine Abnahme des Geruchs- und/oder Geschmackssinns bei COVID-19 zusätzlich zu einer möglichen Schädigung der sensorischen Neuronen durch SARS-CoV-2 auch auf einen niedrigen Zinkstatus zurückzuführen ist.
  • Zink trägt dazu bei, durch COVID-19 verursachte Gewebeschäden (Lunge, Magen-Darm-Trakt, Leber, Herz, Nervensystem, Nieren, Blutgefäße) auch dank antioxidativer, entzündungshemmender und wundheilender Wirkungen zu verhindern und zu reparieren.
  • Zink schützt das Lungengewebe. Tierstudien haben gezeigt, dass ein Zinkmangel Lungenschäden aufgrund einer Beatmung verschlimmert. Dies legt nahe, dass COVID-Patienten mit Zinkmangel, die ARDS haben und beatmet werden müssen, von einer Zinksupplementierung profitieren werden.
  • Zink hat eine immunstärkende und immunregulatorische Wirkung und unterstützt die Bildung antiviraler Interferone. Die Korrektur eines Zinkmangels trägt dazu bei, das (proinflammatorische) Th17/Treg-Verhältnis zu senken, eine Lymphopenie und Hyperinflammation zu verringern und das Risiko einer bakteriellen Superinfektion zu reduzieren.

Vitamin A

Vitamin A (Retinol) ist nach Umwandlung in die aktive (hormonelle) Form ATRA (all-trans-Retinsäure, Retinsäure) unter anderem wichtig für die Genexpression, die Zellteilung und Zelldifferenzierung, den Stoffwechsel, die Qualität der Schleimhäute und des Epithelgewebes (Barrierefunktion, Gewebereparatur), die Lungenfunktion, den antioxidativen Status und die (angeborene, erworbene) Immunität gegen Infektionen, (virale) Infektionen der Atemwege eingeschlossen.(26,87) Ein verminderter Vitamin-A-Status erhöht wahrscheinlich die Anfälligkeit für COVID-19 und eine (weitere) Vitamin-A-Depletion durch COVID-19 erhöht das Komplikations- und Sterberisiko.(20,87-89,172)

Bei COVID-19 ist ein guter Vitamin-A-Status von dem Moment an wichtig, in dem eine Person mit dem SARS-CoV-2-Virus in Kontakt gekommen ist:(26,87-94,172)

  • Vitamin A ist wichtig für die Integrität der Schleimhäute und die Produktion von sIgA (sekretorisches Immunglobulin A) durch mukosale Plasmazellen, das SARS-CoV-2 bereits neutralisiert, bevor es die Zellen infiziert. Ein guter Vitamin-A-Status verringert die Anfälligkeit für Infektionen.
  • Die Synthese von Interferon Typ I (IFN-I) durch infizierte Zellen ist von Vitamin A abhängig. Im Cytosol infizierter Zellen sind RIG-I-Rezeptoren (retinoic acid-inducible gene I), die virale RNA erkennen, für die Synthese von IFN-1 verantwortlich. Retinsäure bewirkt eine Hochregulation der RIG-I-Rezeptoren, und bei einer hohen Viruslast wird viel Vitamin A verbraucht. Eine Vitamin-A-Depletion beeinträchtigt die Synthese von INF-I durch Epithel- und Immunzellen, verschlechtert die antivirale Immunantwort und erhöht die Entzündungsaktivität. Es entsteht ein Teufelskreis. Eine Vitamin-A-Supplementierung kann die Viruslast reduzieren und die Kontrolle des Immunsystems über die Viruserkrankung verbessern.
  • Vitamin A hat eine direkte antivirale Wirkung, denn es hemmt das virale Enzym 3CLpro, das für die Virusreplikation unerlässlich ist.
  • Vitamin A trägt zu einer starken, ausgewogenen angeborenen und erworbenen Immunantwort bei, wodurch das Virus wirksam bekämpft und das Risiko von Komplikationen verringert wird. Auch für den Erwerb einer schützenden Immunität ist Vitamin A unerlässlich.
  • Vitamin A hat eine immunmodulatorische Wirkung und trägt zur Kontrolle des Entzündungsprozesses bei COVID-19 bei. Akute und schwere entzündliche Erkrankungen wie (schweres) COVID-19 senken den Vitamin-A-Status. Dazu können neben einem erhöhten Verbrauch auch eine geringere intestinale Absorption, eine erhöhte Ausscheidung über die Nieren und eine eingeschränkte Leberfunktion beitragen. Die Überwachung des Retinolspiegels bei COVID-Patienten ist daher sinnvoll. Vitamin-A-Insuffizienz führt zu einer Dysfunktion des Immunsystems mit einem Anstieg des Th17/Treg-Zell-Verhältnisses und einer/einem damit verbundenen Hyperinflammation/Zytokinsturm. Ein guter Vitamin-A-Status trägt zu einem milden Verlauf von COVID-19 bei.
  • Vitamin A hemmt möglicherweise die COVID-induzierte Dysfunktion des Renin-Angiotensin-Systems.
  • Vitamin A hat eine antioxidative Wirkung, schützt vor Gewebeschäden durch oxidativen Stress und Entzündungen und fördert die Gewebereparatur. Da Vitamin A für die Entwicklung von Lungengewebe und die Reparatur infektionsbedingter Lungenschäden wichtig ist, kann eine Vitamin-A-Supplementierung zu einer guten Erholung von einer durch COVID induzierten Lungenentzündung beitragen. Im Gegensatz dazu erhöht eine unentdeckte Vitamin-A-Insuffizienz das Risiko einer Lungenfibrose und einer Verschlechterung der Lungenfunktion.
  • Es ist möglich, dass ein pathologisch gesteigerter Verbrauch von Vitamin A zu einer Abnahme des Geruchs- und Geschmacksvermögens bei COVID-Patienten beiträgt. Vitamin A ist wichtig für die Regeneration der olfaktorischen und gustatorischen Sinnesfasern, die durch Virusinfektionen geschädigt werden können. In einer retrospektiven Kohortenstudie profitierte ein Teil der Probanden mit einer postinfektiösen Riechstörung von einer lokalen (intranasalen) Vitamin-A-Verabreichung (10.000 IE/Tag über 8 Wochen).
  • Eine kürzlich durchgeführte In-silico-Studie (virtuelle computergestützte medizinische Studie) deutet darauf hin, dass SARS-CoV-2 nicht nur an ACE2, sondern auch an andere Rezeptoren wie STRA6 (Stimulated by Retinoic Acid 6 Receptor) bindet. Der Membranrezeptor STRA6 initiiert und kontrolliert die Aufnahme von Vitamin A in die Zelle. Dies ist unter anderem bei Immunzellen wie T-Zellen, NK-Zellen und dendritischen Zellen der Fall. Das würde bedeuten, dass SARS-CoV-2 einen intrazellulären Vitamin-A-Mangel mit all seinen Folgen verursachen könnte. Zur möglichen Rolle von STRA6 bei der Pathogenese von COVID-19 sind weitere Untersuchungen erforderlich.
In einer spanischen Beobachtungsstudie mit 120 schwerkranken COVID-Patienten stellte sich heraus, dass 71,7 % von ihnen einen Vitamin-A-Mangel aufwiesen, 74,3 % einen Vitamin-D-Mangel, 100 % einen Vitamin-C-Mangel, 74,2 % einen Zinkmangel, 42,5 % einen Vitamin-B6-Mangel und 5,8 % einen Vitamin-E-Mangel.(37) Der Vitamin-A-Mangel und der Zinkmangel waren signifikant mit einem höheren Risiko assoziiert, auf die Intensivstation eingeliefert zu werden. Der Vitamin-A-Mangel war außerdem mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für mechanische Beatmung, Bauchlagerung und bakterielle Superinfektionen assoziiert.(37)

In einer kleinen Humanstudie waren unter anderem die Plasmakonzentrationen von Vitamin A, Vitamin C, Selen und Zink bei COVID-Patienten deutlich niedriger als bei gesunden Kontrollpersonen. Von den COVID-Patienten hatten 58 % einen Vitamin-A-Mangel.(95)
In einer deutschen prospektiven Beobachtungsstudie wurden die Vitamin-A-Plasmaspiegel von 40 hospitalisierten Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer COVID-19-Erkrankung mit denen von 47 Kontrollpersonen verglichen, die sich von COVID-19 erholt hatten.(87) Im Vergleich zu den Kontrollpersonen war der Vitamin-A-Spiegel bei den COVID-Patienten signifikant niedriger. Ein niedriger Vitamin-A-Spiegel korrelierte signifikant mit Lymphopenie und hohen Werten der Entzündungsmarker CRP und Ferritin. Schwerkranke COVID-Patienten hatten signifikant niedrigere Vitamin-A-Werte als mittelgradig kranke COVID-Patienten. Vitamin-A-Mangel (Retinolspiegel < 20 µg/dl) war signifikant mit ARDS und Sterblichkeit verbunden. Die Normalwerte für Retinol liegen bei 28 bis 86 µg/dl (1-3 µmol/l). Die Untersuchungsergebnisse legen nahe, dass der niedrige Vitamin-A-Spiegel (teilweise) eine Folge des Krankheitsprozesses ist.(87) Schließlich ist bekannt, dass der Vitamin-A-Spiegel bei akuten Infektionen und Entzündungen sinkt. In der Studie war der Vitamin-A-Spiegel invers mit dem Schweregrad der Viruserkrankung korreliert, und die genesenen Kontrollpersonen hatten normale Vitamin-A-Spiegel.(87) Dabei ist Vitamin-A-Mangel in Deutschland relativ selten.

Vitamin D

Vitamin D ist zweifellos die am häufigsten genannte und am besten erforschte (diätetische) Substanz im Zusammenhang mit COVID-19. Es gibt inzwischen substanzielle wissenschaftliche Belege dafür, dass ein niedriger Vitamin-D-Status ein unabhängiger Risikofaktor für eine COVID-19-Infektion, einen schweren Krankheitsverlauf und den Tod durch COVID-19 ist.(34,96-106,170) Ein guter Vitamin-D-Status (mindestens 75 nmol/l, vorzugsweise 100-150 nmol/l) vor und während der Exposition gegenüber SARS-CoV-2 ist daher wünschenswert, insbesondere bei Risikogruppen für schwere COVID-19-Verläufe, also bei älteren Menschen und Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und/oder Adipositas.(34,99,104,107-109) In einer US-amerikanischen retrospektiven Beobachtungsstudie mit 191.779 Teilnehmern war die Wahrscheinlichkeit, sich mit SARS-CoV-2 zu infizieren (positiver PCR-Test), bei Personen mit einem Calcidiolspiegel um 50 ng/ml (125 nmol/l) am geringsten.(99)

Im menschlichen Körper vorhandenes Vitamin D (Cholecalciferol) wird während eines Teils des Jahres unter dem Einfluss von Sonnenlicht (UV-B) in der Haut gebildet oder es stammt aus der Nahrung oder Nahrungsergänzungsmitteln. Die biologisch aktive, hormonelle Form (Calcitriol), die nach Bindung an die Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) wirksam ist, wird nach der Umwandlung von Vitamin D in der Leber (zu 25-Hydroxyvitamin D/Calcidiol) bzw. in den Nieren (zu 1,25-Dihydroxyvitamin D/Calcitriol) gebildet.

Wichtige Wirkmechanismen von Vitamin D bei COVID-19:(26,33,34,97,101,105,106,100-115,165)

  • Vitamin D erhöht die Resistenz gegen virale (Atemwegs-)Infektionen. Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) befinden sich in den Immunzellen, die an der angeborenen und erworbenen Immunantwort beteiligt sind, darunter Neutrophile, Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, T- und B-Zellen. Diese Immunzellen können selbst Calcidiol in Calcitriol umwandeln, was eine regulierende Wirkung auf die Immunantwort gegen Krankheitserreger hat. Calcitriol erhöht zum Beispiel die Expression antimikrobieller Peptide (wie die von Defensinen und Cathelicidinen) in Immunzellen des angeborenen Immunsystems. Das antimikrobielle Cathelicidin-Peptid LL37 (CAMP/LL37) spielt eine zentrale Rolle bei der antiviralen Immunantwort. Dazu entfaltet CAMP/LL37 eine direkte antivirale Aktivität. Dadurch dass es an Spike-Proteine von SARS-CoV-2 bindet, verhindert es die Bindung dieser Spike-Proteine an die ACE2-Rezeptoren und die Infektion der Zellen. Zudem hemmt CAMP/LL37 die Virusreplikation in bereits infizierten Zellen. Ein guter Vitamin-D-Status vor der Infektion mit SARS-CoV-2 ist wichtig, da antimikrobielle Peptide die Wirksamkeit der antiviralen Immunantwort in der ersten Zeit nach der Infektion mit SARS-CoV-2 maßgeblich mitbestimmen.
  • Vitamin D hat entzündungshemmende und immunregulatorische Wirkungen, unter anderem durch die Senkung des Th17/Treg-Verhältnisses, die Hemmung des proinflammatorischen NF-kappa-B-Signalwegs, die Hemmung der (Über-)Expression proinflammatorischer Zytokine wie IL-1-alpha, IL-1-beta, IL-6 und TNF-alpha in Immunzellen und die Stimulierung der Expression antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10.
  • Vitamin D hemmt die Fibrosierung nach Gewebeschäden, auch im Lungengewebe, und begrenzt möglicherweise durch COVID-19 verursachte dauerhafte Lungenschäden mit verminderter Lungenfunktion. VDR sind unter anderem auf Lungenepithelzellen vorhanden.
  • Ein guter Vitamin-D-Status verringert das Risiko schwerer COVID-Komplikationen wie ARDS, indem er die Hyperinflammation/den Zytokinsturm hemmt, das Renin-Angiotensin-System reguliert, die Neutrophilen herunterreguliert und die Integrität der Schleimhäute in der Lunge unterstützt, die Gewebereparatur fördert und der Hyperkoagulation und endothelialen Dysfunktion entgegenwirkt.
Viele Beobachtungsstudien am Menschen haben einen signifikanten Zusammenhang zwischen einem niedrigen Vitamin-D-Status und dem Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion sowie einem ungünstigen oder gar tödlichen Verlauf von COVID-19 festgestellt.(34,99,100,103,104,114,116-119) In einer Bevölkerungsstudie mit Daten aus 20 europäischen Ländern fanden die Forscher heraus, dass der durchschnittliche Calcidiol-Blutspiegel der Einwohner eines Landes signifikant invers mit dem Auftreten von COVID-19 und dem Risiko, an COVID-19 zu sterben, assoziiert war.(117) Ältere Menschen, die am stärksten gefährdete Gruppe gegenüber COVID-19, haben aufgrund einer geringeren endogenen Vitamin-D-Synthese niedrigere durchschnittliche Calcidiolwerte als andere Erwachsene. Der Calcidiolwert älterer Menschen in Italien liegt im Durchschnitt bei 28 nmol/l, in Spanien bei 26 nmol/l und in der Schweiz bei 23 nmol/l (ältere Menschen in Pflegeheimen).(117,120) In Europa haben 40,4 % der Bevölkerung einen Calcidiolspiegel < 50 nmol/l und 66-97 % (85-88 % in Deutschland) einen Calcidiolspiegel < 75 nmol/l.(121)

Eine andere Bevölkerungsstudie (88 Länder) korrelierte eine niedrige Sonnenlichtexposition, wobei die Entfernung vom Äquator zur Berechnung der durchschnittlichen Exposition herangezogen wurde, mit einer hohen Sterblichkeitsrate durch COVID-19.(122)

Interventionsstudien, in denen die Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf den Krankheitsverlauf untersucht wurde, haben keine eindeutigen Ergebnisse erbracht.(34,97,105,111,113,123-125,171)

Zwei klinische Studien deuten darauf hin, dass eine präventive Vitamin-D-Supplementierung bei gebrechlichen älteren Menschen mit COVID-19, die in einem Pflegeheim leben, zu einer weniger schweren Verlaufsform der Krankheit und einem geringeren Sterberisiko führt.(123,124) In der ersten Studie mit 66 gebrechlichen älteren Menschen mit COVID-19, die regelmäßig zusätzliches Vitamin D einnahmen, starben 17,5 % derjenigen Älteren, die im Monat vor oder in der ersten Woche nach der Infektion 80.000 IE Vitamin D erhalten hatten. In der Kontrollgruppe, die in letzter Zeit kein zusätzliches Vitamin D erhalten hatte, starben 55,6 % der älteren Menschen.(123) In der zweiten Studie mit 77 stationär aufgenommenen gebrechlichen älteren Menschen mit COVID-19 hatte ein Teil (Gruppe 1) während des gesamten vergangenen Jahres jeden Monat 50.000 IE Vitamin D oder alle 2-3 Monate 80.000 oder 100.000 IE Vitamin D erhalten, ein Teil (Gruppe 2) nahm kein zusätzliches Vitamin D ein, erhielt aber innerhalb weniger Stunden nach der Diagnose 80.000 IE Vitamin D (oral), und der Rest fungierte als Kontrolle.(124) Nur in Gruppe 1 waren die älteren Menschen deutlich weniger schwer krank, und auch die Sterblichkeitsrate war signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe. Die Studie deutet darauf hin, dass insbesondere eine präventive Vitamin-D-Supplementierung vor einem schweren Krankheitsverlauf und Mortalität schützt.

In einer randomisierten klinischen Studie hatte eine einmalige hohe Dosis Vitamin D (200.000 IE) im Vergleich zu Placebo bei 240 COVID-Patienten (Durchschnittsalter 56 Jahre), die wegen mittelschwerer bis schwerer COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert worden waren, keine signifikante Auswirkung auf die Verweildauer und das Risiko, auf die Intensivstation verlegt zu werden, mechanisch beatmet zu werden und zu sterben.(125) Die Supplementierung mit Calcidiol ist möglicherweise wirksamer als die Supplementierung mit Cholecalciferol. In einer spanischen Pilotstudie mit 76 hospitalisierten COVID-Patienten führte eine Calcidiol-Supplementierung (0,532 mg am Aufnahmetag, 0,266 mg an Tag 3 und Tag 7 und danach einmal wöchentlich) zu einem raschen Anstieg des Calcidiolspiegels.(113) Von den 50 Patienten, die Calcidiol einnahmen, wurde 1 auf die Intensivstation verlegt (2 %), wohingegen dies bei 13 von 26 Kontrollpersonen (50 %) der Fall war. In der Calcidiol-Gruppe starb niemand, in der Kontrollgruppe starben 2 Personen.

Aufgrund der unterschiedlichen Ergebnisse in randomisierten klinischen Studien gilt ein kausaler Zusammenhang zwischen einem niedrigen Vitamin-D-Status und einem ungünstigen Ausgang der COVID-19-Erkrankung nicht als gesichert. Eine Erklärung könnte sein, dass Vitamin D zu spät im Krankheitsprozess oder in einer zu niedrigen Dosis zugeführt wurde. Darüber hinaus ist die Vitamin-D-Aktivität von Vitamin A abhängig (und umgekehrt), und Vitamin D und Vitamin A haben einen synergistischen Einfluss auf die angeborene und erworbene Immunantwort.(26,106,126) Eine Vitamin-D-Supplementierung ist bei einer durch COVID-19 verursachten Vitamin-A-Depletion möglicherweise nicht ausreichend wirksam.(26) Außerdem kann eine hochdosierte Vitamin-D-Supplementierung bei einem niedrigen Vitamin-K2-Status eine unerwünschte Nebenwirkung haben: Der Körper nimmt mehr Calcium auf, das nicht im Knochengewebe, sondern in Weichteilen wie dem Lungen- und Gefäßgewebe abgelagert wird.(127)

Trotz der nicht schlüssigen wissenschaftlichen Beweislage, dass Vitamin D vor (schwerem) COVID-19 und letalem Ausgang schützt, ist es ratsam, auf den Vitamin-D-Status zu achten.(34)

Vitamin C

Dass Vitamin C für die Abwehrkräfte wichtig ist, ist allgemein bekannt. Ein niedriger Vitamin-C-Spiegel oder Vitamin-C-Mangel erhöht die Anfälligkeit für Virusinfektionen wie COVID-19, wirkt sich negativ auf den Krankheitsverlauf aus und erhöht das Sterberisiko.(38,40,128-134) Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass ein Vitamin-C-Mangel (Vitamin-C-Spiegel < 23 µmol/l) oder ein unzureichender Vitamin-C-Status (< 50 µmol/l) bei Menschen in europäischen Ländern, regelmäßig auftritt.(38) Außerdem wird bei einer Infektionskrankheit wie COVID-19 mehr Vitamin C verbraucht und der Vitamin-C-Status sinkt weiter, wenn das Vitamin C nicht ausreichend nachgeliefert wird.(40,128,134) Siebzig bis einhundert Prozent der schwerkranken COVID-Patienten haben einen Vitamin-C-Mangel.(37,134,135) In einer prospektiven Studie wiesen 31 COVID-Patienten einen schweren Vitamin-C-Mangel auf (11,4 µmol/l gegenüber 52 µmol/l bei gesunden Kontrollpersonen). Der Vitamin-C-Spiegel normalisierte sich (76 µmol/l) durch eine intravenöse Vitamin-C-Supplementierung (100 mg/kg/Tag).(136) Pharmakokinetische Studien mit Patienten in kritischem Zustand haben gezeigt, dass eine intravenöse Verabreichung von Vitamin C notwendig ist, um den Vitamin-C-Plasmaspiegel innerhalb normaler Grenzen zu halten.(38) Die Normalisierung des Vitamin-C-Spiegels verkürzt die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation um durchschnittlich 8 %, so das Ergebnis einer Meta-Analyse von 12 klinischen Studien (1766 Patienten).(137) Das chinesische Shanghai Expert Panel hat Vitamin C (100 mg/kg/Tag, intravenös verabreicht) in das Behandlungsprotokoll von COVID-19 aufgenommen.(174)

Wichtige Wirkmechanismen von Vitamin C bei COVID-19:(5,12,38,40,46,129-131,138,139)

  • Vitamin C stärkt die Barrierefunktion der Schleimhäute, auch als Cofaktor bei der Kollagenbildung.
  • Vitamin C ist für eine gute antivirale (angeborene, erworbene) Immunantwort unerlässlich. Vitamin C steigert unter anderem die Interferonproduktion, die Migration von Immunzellen zum Ort der Infektion, die Phagozytose und die antivirale Aktivität von Makrophagen und NK-Zellen. Auch die Proliferation und Aktivität von T- und B-Zellen sowie die Produktion von Antikörpern sind teilweise von Vitamin C abhängig. Vitamin C wirkt der altersbedingten Verschlechterung des Immunsystems entgegen, so auch dem Rückgang der T-Zellen-Produktion.
  • Vitamin C hat eine antioxidative Wirkung, schützt Zellen und Organe einschließlich der Lunge vor Schäden durch oxidativen Stress und Entzündungen und unterstützt die Gewebereparatur. Vitamin C recycelt andere Antioxidantien wie Quercetin, Vitamin E und Glutathion.
  • Vitamin C hat bei COVID-19 eine entzündungshemmende und immunmodulatorische Wirkung, unter anderem durch die Hemmung der NLRP3-Inflammasom-Aktivierung durch SARS-CoV-2, die Verringerung der Produktion proinflammatorischer Mediatoren und die Regulation des Renin-Angiotensin-Systems. Vitamin C trägt dazu bei, die Entzündungsreaktion unter Kontrolle zu halten. Eine hochdosierte (intravenös verabreichte) Vitamin-C-Supplementierung kann Hyperinflammation und ARDS entgegenwirken und die Prognose bei schwerem COVID-19 verbessern.


Vitamin K2

Eine Vitamin-K2-Supplementierung kann eine bedeutsame Rolle bei der Prävention und Behandlung von COVID-19 spielen.(140) Die bekannteste Funktion von Vitamin K (K1 und K2) ist die Aktivierung (durch Hinzufügen einer COOH- oder Carboxylgruppe) von Gerinnungsfaktoren in der Leber. Weniger bekannt ist, dass Vitamin K2 auch das (extrahepatische) gerinnungshemmende Protein S aktiviert, das vom Gefäßendothel produziert wird und lokale Thrombosen verhindert.(141) Bei einem verminderten Vitamin-K2-Status oder Vitamin-K-Mangel, wie er bei COVID-Patienten häufig vorkommt, kann Protein S teilweise inaktiv sein, was das empfindliche Gleichgewicht zwischen Koagulation und Antikoagulation stört und das Risiko von Thromboembolien erhöht.(143,150)

Da Gerinnungsfaktoren, die eine Blutung zum Stillstand bringen, den Unterschied zwischen Leben und Tod ausmachen können, hat die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren die höchste Priorität für Vitamin K. Daher werden die Gerinnungsfaktoren in der Leber immer vollständig durch Vitamin K carboxyliert, selbst bei einer geringen Vitamin-K-Aufnahme, so dass sie bei Bedarf sofort wirksam sind. Eine Vitamin-K-Supplementierung führt daher nicht zu einer erhöhten Gerinnungsneigung.

Vitamin K2 hat eine antioxidative und entzündungshemmende Wirkung, die von seiner Rolle als Cofaktor von Vitamin-K-abhängigen Proteinen unabhängig ist.(127,140,142-146) Vitamin K2 hemmt den durch SARS-Cov-2 induzierten proinflammatorischen NF-kappa-B-Signalweg.(140,147) Dies führt unter anderem zu einer Verringerung der Expression des proinflammatorischen Zytokins IL-6, das bei der durch COVID-19 induzierten Lungenentzündung und bei Hyperinflammation/ Zytokinsturm eine zentrale Rolle spielt.(140) Die IL-6-Produktion durch Immunzellen wird auch durch die Vitamin-K2-abhängigen Proteine Protein S und Gas6 (growth arrest-specific protein 6) reduziert.(140,142-145) Forscher vermuten, dass Protein S zur Verhinderung des Zytokinsturms durch COVID-19 beiträgt.(140)

MGP (Matrix-Gla-Protein), das die elastischen Fasern in der Lunge und den Blutgefäßen vor dem Abbau durch Kalziumablagerungen und/oder Entzündungen schützt, funktioniert nur nach Aktivierung (Carboxylierung) durch Vitamin K2. Bei COPD-Patienten wurde festgestellt, dass ein niedriger Vitamin-K2-Status mit einem verstärkten Elastinabbau einhergeht; eine höhere Vitamin-K2-Zufuhr könnte das Fortschreiten der Krankheit verhindern.(148,149) Bei einer COVID-19-Pneumonie produziert der Körper mehr MGP, um das Lungengewebe zu schützen, was mit einem erhöhten Vitamin-K2-Verbrauch einhergeht.

Der Vitamin-K2-Status ist bei COVID-Patienten niedriger als bei gesunden Kontrollpersonen, und der Vitamin-K2-Status bei COVID-Patienten steht in umgekehrtem Zusammenhang mit dem Schweregrad der Erkrankung, dem Risiko, auf die Intensivstation eingeliefert zu werden, beatmet zu werden und/oder zu sterben.(141,143,145,150) Dies sind die Ergebnisse zweier klinischer Studien aus den Niederlanden und Dänemark.(143,150) Der Vitamin-K2-Status bei COVID-Patienten stand in umgekehrtem Zusammenhang mit dem IL-6-Spiegel, und der IL-6-Spiegel war (positiv) mit dem Elastinabbau assoziiert.(127,143,150) Die Forscher vermuten, dass ein pathologisch gesteigerter Vitamin-K2-Verbrauch aufgrund einer Lungenentzündung zu mehr Entzündungen, mehr Lungenschäden und einer Abnahme der Lungenfunktion, mehr Schäden an den Blutgefäßen und einem größeren Risiko für eine Thromboembolie führt.(140,141,150) Folgestudien sollen zeigen, ob eine (präventive) Vitamin-K2-Supplementierung die Prognose von COVID-19 verbessert. Mehrere Risikogruppen für eine schwere COVID-19-Erkrankung (Menschen mit Adipositas, Diabetes, Bluthochdruck und kardiovaskulären Erkrankungen) sind auch dem Risiko einer (schweren) Vitamin-K2-Insuffizienz ausgesetzt.(140,141,145,151-153) Übrigens hat ein erheblicher Anteil aller Erwachsenen einen suboptimalen Vitamin-K2-Status.(127,155)

Selen

Das Spurenelement Selen ist als Bestandteil von etwa 25 Selenoproteinen, darunter (antioxidative) Glutathionperoxidasen (GPXs) und Thioredoxinreduktasen (TXNRDs), für die Gesundheit unerlässlich.(4,39) Selenoproteine spielen unter anderem eine Rolle bei der antioxidativen Abwehr, der Signalübertragung in Zellen, der Proliferation und Aktivierung von Immunzellen und dem Selentransport im Körper.(156) Auf Grundlage präklinischer Studien und eines systematischen Reviews von 11 Beobachtungsstudien am Menschen kann der Schluss gezogen werden, dass ein niedriger Selenstatus mit einer größeren Anfälligkeit für COVID-19, einer höheren Viruslast, einem ungünstigeren Krankheitsverlauf, mehr (Organ-)Schäden und einer erhöhten Sterblichkeit einhergeht.(4,156-159,169)

Wichtige Wirkmechanismen von Selen bei COVID-19:(4,14,39,156-159,160-164)

  • Selen hat eine antivirale Wirkung als Bestandteil von GPX1 (Glutathionperoxidase 1), einem wichtigen antioxidativen Enzym in der intrazellulären Flüssigkeit (Cytosol). SARS-CoV-2 stimuliert die Virusreplikation in der Zelle, indem es oxidativen Stress induziert. GPX1 wirkt oxidativem Stress und der Virusreplikation entgegen. Ein verminderter Selenstatus beeinträchtigt vor allem die GPX1-Synthese, was die Virusreplikation erhöht. Eine In-vitro-Studie legt nahe, dass SARS-CoV-2 die Virusreplikation fördert, indem es das Selenoprotein TXNRD3, das für die DNA-Synthese erforderlich ist, niederreguliert. Durch die Hemmung der DNA-Synthese bleiben mehr Ribonukleinsäuren für die virale RNA-Synthese übrig. Ein verminderter Selenstatus fördert die Virusreplikation dann durch die (schnellere) Abnahme von TXNRD3.
  • Ein guter Selenstatus kann das Risiko von SARS-CoV-2-Mutationen verringern. Virusmutationen, die unter dem Einfluss von freien Radikalen auftreten, sind bei RNA-Viren wie SARS-CoV-2 leichter möglich als bei DNA-Viren. In Tierstudien wurde gezeigt, dass Coxsackievirus und Influenzavirus, beides RNA-Viren, bei Selenmangel zu einer Virusvariante mit erhöhter Virulenz mutieren können.
  • Selen besitzt als Bestandteil von GPXs und TXNRDs eine starke antioxidative Aktivität und schützt – auch in der Lunge – vor Gewebeschäden durch oxidativen Stress und Entzündungen (verursacht von COVID-19). Zudem schützen GPXs und TXNRDs vor der durch Viren ausgelösten Zellapoptose. Thioredoxinreduktase reguliert Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) hoch, einen Transkriptionsfaktor, der die Expression von Genen reguliert, die für antioxidative, entzündungshemmende und entgiftende Proteine kodieren.
  • Selen ist wichtig für eine starke und ausgewogene spezifische und unspezifische Immunantwort. In Immunzellen sind viele verschiedene Selenoproteine aktiv, wobei die höchste Expression von GPX1 und GPX4 in T-Zellen und Makrophagen zu verzeichnen ist.
  • Selen wirkt entzündungshemmend. Als Antioxidans (Selenoprotein) hemmt Selen den proinflammatorischen NF-kappa-B-Signalweg und die Produktion der proinflammatorischen Zytokine TNF-alpha und IL-6, die bei COVID-19 eine zentrale Rolle spielen. Durch die Beeinflussung des Eicosanoid-Stoffwechsels tragen Selenoproteine dazu bei, Entzündungen zu dämpfen und zu beenden.
  • Selen (Selenoproteine) kann die Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation hemmen, indem es den Eicosanoid-Stoffwechsel reguliert (mit Absenkung von Thromboxan A2 und Erhöhung von Prostazyklin).
  • Ein guter Selenstatus schützt möglicherweise vor COVID-induzierter Leukopenie (Mangel an Granulozyten, Lymphozyten, Makrophagen, Monozyten). SARS-CoV-2 vermindert die Expression des mitochondrialen antioxidativen Enzyms GPX4, das Immunzellen vor Ferroptose (eisenabhängiger programmierter Zelltod) schützt. Bei einem unzureichenden Selenstatus kann dies zu einem schnelleren und stärkeren Verlust von Immunzellen führen.

Der Selengehalt im Boden und im Grundwasser – und damit auch in der Nahrung – ist in einzelnen Regionen sehr verschieden. In den Niederlanden zum Beispiel liegt die Selenaufnahme über die Nahrung bei 45-50 µg/Tag. Der normale Selenbedarf beträgt etwa 1 µg/kg/Tag und die sichere Aufnahmeobergrenze liegt bei 300 µg/Tag.(156,166) Eine chinesische Bevölkerungsstudie fand einen signifikanten positiven Zusammenhang zwischen dem Selengehalt im Kopfhaar (Indikator für die tägliche Selenzufuhr) von COVID-Patienten aus 17 Städten und der Wahrscheinlichkeit, von COVID-19 zu genesen.(157,159) In der selenarmen Provinz Hubei starben 3,0 % der COVID-Patienten, in anderen Provinzen waren es 0,6 %.(157) In der selenarmen Provinz Heilongjiang lag die IFR (Infektionssterblichkeitsrate, engl.: infection fatality rate) bei 2,4 % im Vergleich zu 0,5 % in anderen Provinzen.(157) Eine zweite chinesische Bevölkerungsstudie mit 14.045 COVID-Patienten aus 147 Städten ergab einen signifikanten umgekehrten Zusammenhang zwischen der IFR und dem Selengehalt in Nahrungspflanzen oder im Boden.(158) Finnland und Schweden haben beide einen selenarmen Boden. Anders als in Schweden wird in Finnland dem (Kunst-)Dünger Selen zugesetzt. In der finnischen Bevölkerung führte diese Maßnahme zu einem um 55% höheren Selen-Blutspiegel. Die Tatsache, dass bis Juli 2020 in Schweden zehnmal mehr Menschen (als Prozentsatz der Gesamtbevölkerung) an COVID-19 starben als in Finnland, könnte teilweise auf den niedrigeren Selenstatus in Schweden zurückzuführen sein.(167)

In einer Beobachtungsstudie in Gent war die Sterblichkeitsrate bei COVID-Patienten mit einem Selen-Blutspiegel < 55,2 µg/l bei Krankenhausaufnahme signifikant erhöht.(14) Die Forscher schlagen vor, den derzeitigen Grenzwert für Selenmangel (Serum- oder Plasmaspiegel von 20 µg/l), der auf die Prävention der durch eine Infektion mit dem Coxsackievirus verursachten Kardiomyopathie abzielt, zu überarbeiten.

Literaturverweise

1. Galmés S et al. Current state of evidence: influence of nutritional and nutrigenetic factors on immunity in the COVID-19 pandemic framework. Nutrients. 2020;12:2738.
2. Akhtar S et al. Nutritional perspectives for the prevention and mitigation of COVID-19. Nutr Rev. 2021;79:289-300.
3. Gasmi A et al. Micronutrients as immunomodulatory tools for COVID-19 management. Clin Immunol. 2020;220:108545.
4. Martinez SS et al. Role of selenium in viral infections with a major focus on SARS-CoV-2. Int J Mol Sci. 2021;23(1):280.
5. Kim HK et al. Nutrient modulation of viral infection-implications for COVID-19. Nutr Res Pract. 2021;15(Suppl 1):S1-S21.
6. Simon M et al. Modifiable risk factors for SARS-CoV-2. Integr Med (Encinitas). 2021;20(5):8-14.
7. Ioannidis JP. Infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data. Bull World Health Organ 2021;99(1):19-33F.
8. Levin AT et al. Assessing the age specificity of infection fatality rates for COVID-19: systematic review, meta-analysis, and public policy implications. Eur J Epidemiol. 2020;35(12):1123-38.
9. Kozlov M. Omicron’s feeble attack on the lungs could make it less dangerous. Nature. 2022;601(7892):177.
10. Schultze JL et al. COVID-19 and the human innate immune system. Cell. 2021;184:1671-92.
11. Kornhuber J et al. The acid sphingomyelinase/ceramide system in COVID-19. Mol Psychiatry. 2021:1-8.
12. Saeedi-Boroujeni A et al. Anti-inflammatory potential of quercetin in COVID-19 treatment. J Inflamm (Lond). 2021;18(1):3.
13. RIVM. Risicogroepen en COVID-19. https://www.rivm.nl/coronavirus-covid-19/risicogroepen
14. Du Laing G et al. Course and survival of COVID-19 patients with comorbidities in relation to the trace element status at hospital admission. Nutrients. 2021;13(10):3304.
15. Yuki K et al. COVID-19 pathophysiology: a review. Clin Immunol. 2020;215:108427.
16. Niazkar HR et al. The neurological manifestations of COVID-19: a review article. Neurol Sci. 2020;41(7):1667-71.
17. Qin C et al. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):762-68.
18. Bernini R et al. Natural polyphenols as immunomodulators to rescue immune response homeostasis: quercetin as a research model against severe COVID-19. Molecules. 2021;26(19):5803.
19. Shah A. Novel coronavirus-induced NLRP3 inflammasome activation: a potential drug target in the treatment of COVID-19. Front Immunol. 2020;11:1021.
20. Bertocchi I et al. The hidden role of NLRP3 inflammasome in obesity-related COVID-19 exacerbations: lessons for drug repurposing. Br J Pharmacol. 2020;177(21):4921-30.
21. Meffre E et al. Interferon deficiency can lead to severe COVID. Nature. 2020;587(7834):374-76.
22. Kojima N et al. Protective immunity after recovery from SARS-CoV-2 infection. Lancet Infect Dis. 2022;22(1):12-14.
23. Buicu AL et al. Systemic inflammation and COVID-19 mortality in patients with major noncommunicable diseases: chronic coronary syndromes, diabetes and obesity. J Clin Med. 2021;10(8):1545.
24. Hafezi B et al. Cytokine storm syndrome in SARS-CoV-2 infections: a functional role of mast cells. Cells. 2021;10(7):1761.
25. Sadeghi A et al. Th17 and Treg cells function in SARS-CoV2 patients compared with healthy controls. J Cell Physiol. 2021;236(4):2829-39.
26. Sarohan AR et al. A novel hypothesis for COVID-19 pathogenesis: retinol depletion and retinoid signaling disorder. Cell Signal. 2021;87:110121.
27. Bastard P et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515):eabd4585.
28. Velavan TP, Meyer CG. Mild versus severe COVID-19: laboratory markers. Int J Infect Dis 2020;95:304-7.
29. Costela-Ruiz VJ et al. SARS-CoV-2 infection: the role of cytokines in COVID-19 disease. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;54:62-75.
30. O’Donnell JS et al. Pulmonary immuno-thrombosis in COVID-19 ARDS pathogenesis. Intensive Care Med. 2021;47(8):899-902.
31. Tavakolpour S et al. Lymphopenia during the COVID-19 infection: what it shows and what can be learned. Immunol Lett. 2020;225:31-32.
32. Ciceri F et al. Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit. Care Resusc. 2020;22(2):95-97.
33. Taheri M et al. Evaluation of expression of VDR-associated lncRNAs in COVID-19 patients. BMC Infect Dis. 2021;21:588.
34. Bae JH et al. Association of vitamin D status with COVID-19 and its severity: vitamin D and COVID-19: a narrative review. Rev Endocr Metab Disord. 2022:1-21.
35. Brojakowska A et al. Clinical implications of SARS-CoV-2 interaction with renin angiotensin system: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2020;75:3085-95.
36. Visco V et al. Post-COVID-19 syndrome: involvement and interactions between respiratory, cardiovascular and nervous systems. J Clin Med. 2022;11(3):524.
37. Tomasa-Irriguible TM et al. Low levels of few micronutrients may impact COVID-19 disease progression: an observational study on the first wave. Metabolites. 2021;11(9):565.
38. Gröber U et al. The coronavirus disease (COVID-19) – a supportive approach with selected micronutrients. Int J Vitam Nutr Res. 2022;92(1):13-34.
39. Steinbrenner H et al. Dietary selenium in adjuvant therapy of viral and bacterial infections. Adv Nutr. 2015;6(1):73-82.
40. Colunga Biancatelli RM et al. Quercetin and vitamin C: an experimental, synergistic therapy for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 related disease (COVID-19). Front Immunol. 2020;11:1451.
41. Desai AP et al. Vitamin K & D deficiencies are independently associated with COVID-19 disease severity. Open Forum Infect Dis. 2021;8(10):ofab408.
42. Derosa G et al. A role for quercetin in coronavirus disease 2019 (COVID-19). Phytother Res. 2021;35(3):1230-36.
43. Rondanelli M et al. Promising effects of 3-month period of quercetin phytosome supplementation in the prevention of symptomatic COVID-19 disease in healthcare workers: a pilot study. Life (Basel). 2022;12(1):66.
44. Di Pierro F et al. Possible therapeutic effects of adjuvant quercetin supplementation against early-stage COVID-19 infection: a prospective, randomized, controlled, and open-label study. Int J Gen Med. 2021;14:2359-66.
45. Di Pierro F et al. Potential clinical benefits of quercetin in the early stage of COVID-19: results of a second, pilot, randomized, controlled and open-label clinical trial. Int J Gen Med. 2021;14:2807-16.
46. Margolin L et al. 20-Week study of clinical outcomes of over-the-counter COVID-19 prophylaxis and treatment. J Evid Based Integr Med. 2021;26:2515690X211026193.
47. Manjunath SH et al. Antiviral, immunomodulatory, and anticoagulant effects of quercetin and its derivatives: potential role in prevention and management of COVID-19. J Pharm Anal. 2021 Sep 20. doi: 10.1016/j.jpha.2021.09.009.
48. Shohan M et al. The therapeutic efficacy of quercetin in combination with antiviral drugs in hospitalized COVID-19 patients: a randomized controlled trial. Eur J Pharmacol. 2022;914:174615.
49. Palghadmal SB et al. Tackling complications of coronavirus infection with quercetin: observations and hypotheses. Explor Res Hypothesis Med. 2021;6(4):193-204.
50. Aucoin M et al. The effect of quercetin on the prevention or treatment of COVID-19 and other respiratory tract infections in humans: a rapid review. Adv Integr Med. 2020;7:247-51.
51. Huang R et al. Quercetin protects against lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats through suppression of inflammation and oxidative stress. Arch Med Sci. 2015;11:427-32.
52. Lee S et al. Virus-induced senescence is a driver and therapeutic target in COVID-19. Nature. 2021;599(7884):283-289.
53. Dabbagh-Bazarbachi H ET AL. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. 2014;13:8085-93.
54. Pawar A et al. Molecular and functional resemblance of dexamethasone and quercetin: a paradigm worth exploring in dexamethasone-nonresponsive COVID-19 patients. Phytother Res. 2020;34(12):3085-88.
55. Yang Y et al. Quercetin attenuates collagen-induced arthritis by restoration of Th17/Treg balance and activation of heme oxygenase 1-mediated anti-inflammatory effect. Int Immunopharmacol. 2018;54:153-62.
56. Choi JH et al.Comparative effect of quercetin and quercetin-3-O-beta-d-glucoside on fibrin polymers, blood clots, and in rodent models. J Biochem Mol Toxicol. 2016;30(11):548-58.
57. Gu YY et al. Quercetin as a potential treatment for COVID-19-induced acute kidney injury: based on network pharmacology and molecular docking study. PLoS One. 2021;16(1):e0245209.
58. Hassan SM et al. The Nrf2 Activator (DMF) and Covid-19: Is there a Possible Role? Med Arch. 2020;74(2):134-138.
59. Mosawy S. Effect of the flavonol quercetin on human platelet function: a review. Food Public Health. 2015;5(1):1-9.
60. Zhang DH et al. In silico screening of Chinese herbal medicines with the potential to directly inhibit 2019 novel coronavirus. J Integr Med. 2020;18(2):152-158.
61. Weinstock LB et al. Mast cell activation symptoms are prevalent in Long-COVID. Int J Infect Dis. 2021;112:217-226.
62. Hoertel N et al. Association between FIASMAs and reduced risk of intubation or death in individuals hospitalized for severe COVID-19: an observational multicenter study. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(6):1498-1511.
63. Marín-Corral J et al. Metabolic signatures associated with severity in hospitalized COVID-19 patients. Int J Mol Sci. 2021;22:4794.
64. Beckmann N et al. Ceramide and related molecules in viral infections. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5676.
65. Singh RD et al. The spike protein of SARS-CoV-2 induces heme oxygenase-1: pathophysiologic implications. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2022;1868(3):166322.
66. Chen J et al. Inflammatory stress in SARS-COV-2 associated acute kidney injury. Int J Biol Sci. 2021;17(6):1497-1506.
67. Barnett JB et al. Low zinc status: a new risk factor for pneumonia in the elderly? Nutr Rev. 2010;68:30-37.
68. Prasad AS et al. Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly: effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress. Am J Clin Nutr. 2007;85(3):837-44.
69. Wang L et al. Efficacy of zinc given as an adjunct to the treatment of severe pneumonia: a meta-analysis of randomized, double-blind and placebo-controlled trials. Clin Res J. 2018;12(3):857-64.
70. Wessels I et al. The potential impact of zinc supplementation on COVID-19 pathogenesis. Front Immunol. 2020;11:1712.
71. Talha KA et al. Case-control study to evaluate zinc deficiency as a risk factor for oxygen requirement in patients with COVID-19. Mymensingh Med J. 2022;31(1):216-22.
72. Wessels I et al. Zinc deficiency as a possible risk factor for increased susceptibility and severe progression of Corona Virus Disease 19. Br J Nutr. 2022;127(2):214-232.
73. Verschelden G et al. Plasma zinc status and hyperinflammatory syndrome in hospitalized COVID-19 patients: an observational study. Int Immunopharmacol. 2021;100:108163.
74. Read SA et al. The role of zinc in antiviral immunity. Adv Nutr. 2019;10(4):696-710.
75. Yasui Y et al. Analysis of the predictive factors for a critical illness of COVID-19 during treatment – relationship between serum zinc level and critical illness of COVID-19. Int J Infect Dis. 2020;100:230-36.
76. Razzaque MS. COVID-19 pandemic: can zinc supplementation provide an additional shield against the infection? Comput Struct Biotechnol J. 2021;19:1371-78.
77. Vogel-González M et al. Low zinc levels at clinical admission associates with poor outcomes in COVID-19. medRxiv 2020. 2020.2010.2007.20208645.
78. Heller RA et al. Prediction of survival odds in COVID-19 by zinc, age and selenoprotein P as composite biomarker. Redox Biol. 2021;38:101764.
79. Jothimani D et al. COVID-19: poor outcomes in patients with zinc deficiency. Int J Infect Dis. 2020;100:343-49.
80. Cabrera ÁJ. Zinc, aging, and immunosenescence: an overview. Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2015;5:25592.
81. Salgo MP. COVID-19: zinc and angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) deficiencies as determinants of risk and severity of disease: a narrative review. Infect Dis Ther. 2021;10(3):1215-25.
82. Carlucci PM et al. Zinc sulfate in combination with a zinc ionophore may improve outcomes in hospitalized COVID-19 patients. J Med Microbiol. 2020;69:1228-34.
83. Rani I et al. Potential molecular mechanisms of zinc- and copper-mediated antiviral activity on COVID-19. Nutr Res. 2021;92:109-28.
84. Alexander J et al. Early nutritional interventions with zinc, selenium and vitamin D for raising anti-viral resistance against progressive COVID-19. Nutrients. 2020;12(8):2358.
85. Kulik L et al. Zinc deficiency drives Th17 polarization and promotes loss of Treg cell function. J Nutr Biochem. 2019;63:11-18.
86. Boudreault F et al. Zinc deficiency primes the lung for ventilator-induced injury. JCI Insight 2017;2:e86507.
87. Tepasse PR et al. Vitamin A plasma levels in COVID-19 patients: a prospective multicenter study and hypothesis. Nutrients. 2021;13(7):2173.
88. Sarohan AR. COVID-19: Endogenous retinoic acid theory and retinoic acid depletion syndrome. Med Hypotheses. 2020;144:110250.
89. Penkert RR et al. Effect of vitamin A deficiency in dysregulating immune responses to influenza virus and increasing mortality rates after bacterial coinfections. J Infect Dis. 2021;223:1806-16.
90. Huang Z et al. Role of vitamin A in the immune system. J Clin Med. 2018;7:258.
91. Morita T et al. All-trans retinoic acid exhibits antiviral effect against SARS-CoV-2 by inhibiting 3CLpro activity. Viruses. 2021;13(8):1669.
92. Elkazzaz MR et al. Discovery of the retinol STRA6 receptor as a novel binding receptor for SARS-CoV-2 in COVID-19: in silico research. Research Square, DOI:10.21203/rs.3.rs-936697/v2.
93. Hummel T et al. Intranasal vitamin A is beneficial in post-infectious olfactory loss. Eur Arch Oto-Rhino-Laryngol. 2017;274:2819-25.
94. Chao YX et al. The role of IgA in COVID-19. Brain Behav Immun. 2020;87:182-3.
95. Muhammad Y et al. Deficiency of antioxidants and increased oxidative stress in COVID-19 patients: a cross-sectional comparative study in Jigawa, Northwestern Nigeria. SAGE Open Med. 2021;9:2050312121991246.
96. Kazemi A et al. Association of vitamin D status with SARS-CoV-2 infection or COVID-19 severity: a systematic review and meta-analysis. Adv Nutr. 2021;12(5):1636-1658.
97. Ismailova A et al. Vitamin D, infections and immunity. Rev Endocr Metab Disord. 2021 Jul 29:1-13.
98. Benskin LL. A basic review of the preliminary evidence that COVID-19 risk and severity is iIncreased in vitamin D deficiency. Front Public Health. 2020;8:513.
99. Kaufman HW et al. SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D levels. PLoS One. 2020;15:e0239252.
100. Lau FH et al. Vitamin D insufficiency is prevalent in severe COVID-19. MedRxiv. 2020:2020.04.24.20075838.
101. Daneshkhah A et al. Evidence for possible association of vitamin D status with cytokine storm and unregulated inflammation in COVID-19 patients. Aging Clin Exp Res. 2020;32:2141-58.
102. Bassatne A, et al. The link between COVID-19 and VItamin D (VIVID): a systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2021;119:154753.
103. Merzon E et al. Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID-19 infection: an Israeli population-based study. FEBS J. 2020;287(17):3693-3702.
104. Radujkovic A et al. Vitamin D deficiency and outcome of COVID-19 patients. Nutrients. 2020;12(9):2757.
105. Lakkireddy M et al. Impact of daily high dose oral vitamin D therapy on the inflammatory markers in patients with COVID 19 disease. Sci Rep. 2021;11:10641.
106. Kumar R et al. Putative roles of vitamin D in modulating immune response and immunopathology associated with COVID-19. Virus Res. 2021;292:198235.
107. Lim S et al. COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management. Nat Rev Endocrinol. 2021;17:11-30.
108. Maghbooli Z et al., Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection. PLoS One 2020;15:e0239799.
109. Holick MF et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911-30.
110. Charoenngam N et al. Immunologic effects of vitamin D on human health and disease. Nutrients. 2020;12.
111. Rastogi A et al. Short term, high-dose vitamin D supplementation for COVID-19 disease: a randomised, placebo-controlled, study (SHADE study). Postgrad Med J. 2022;98(1156):87-90.
112. Quesada-Gomez JM et al. Vitamin D receptor stimulation to reduce acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients with coronavirus SARS-CoV-2 infections: revised Ms SBMB 2020_166. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;202:105719.
113. Entrenas Castillo M et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: a pilot randomized clinical study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;203:105751.
114. Jain A et al. Analysis of vitamin D level among asymptomatic and critically ill COVID-19 patients and its correlation with inflammatory markers. Sci Rep. 2020;10(1):20191.
115. Bishop E et al. Vitamin D and immune regulation: antibacterial, antiviral, anti-inflammatory. JBMR Plus. 2020;5(1):e10405.
116. Meltzer DO et al. Association of vitamin D status and other clinical characteristics with COVID-19 test results. JAMA Netw Open. 2020;3:e2019722.
117. Ilie PC et al. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res. 2020:1-4.
118. D’Avolio A et al. 25-Hydroxyvitamin d concentrations are lower in patients with positive PCR for SARS-CoV-2. Nutrients. 2020;12:1359.
119. Im JH et al. Nutritional status of patients with COVID-19. Int J Infect Dis. 2020;100:390-3.
120. Lips P et al. Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency: a position statement of the European Calcified Tissue Society. Eur J Endocrinol. 2019;180:23-54.
121. Cashman KD et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am J Clin Nutr. 2016;103(4):1033-44.
122. Whittemore PB. COVID-19 fatalities, latitude, sunlight, and vitamin D. Am J Infect Control. 2020;48(9):1042-44.
123. Annweiler C et al. Vitamin D and survival in COVID-19 patients: a quasi-experimental study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020:105771.
124. Annweiler G et al. Vitamin D supplementation associated to better survival in hospitalized frail elderly COVID-19 patients: the GERIA-COVID Quasi-Experimental Study. Nutrients. 2020;12:3377.
125. Murai IH et al. Effect of a single high dose of vitamin D3 on hospital length of stay in patients with moderate to severe COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(11):1053-60.
126. Gil Á et al. Vitamin D: classic and novel actions. Ann Nutr Metab. 2018;72(2):87-95.
127. Visser MP et al. Effects of vitamin D and K on interleukin-6 in COVID-19. Front Nutr. 2022;8:761191.
128. Uddin MS et al. The protective role of vitamin C in the management of COVID-19: a review. J Egypt Public Health Assoc. 2021;96(1):33.
129. Carr AC et al. Vitamin C and immune function. Nutrients 2017;9:1211.
130. Feyaerts AF et al. Vitamin C as prophylaxis and adjunctive medical treatment for COVID-19? Nutrition. 2020;79-80:110948.
131. Hemilä H et al. Vitamin C and COVID-19. Front Med (Lausanne). 2021;7:559811.
132. Hemilä H et al. Vitamin C may increase the recovery rate of outpatient cases of SARS-CoV-2 infection by 70%: reanalysis of the COVID A to Z Randomized Clinical Trial. Front Immunol. 2021;12:674681.
133. Arvinte C et al. Serum levels of vitamin C and vitamin D in a cohort of critically ill COVID-19 patients of a North American Community hospital intensive care unit in May 2020: a pilot study. Med Drug Discov. 2020;100064.
134. Holford P et al. Vitamin C intervention for critical COVID-19: a pragmatic review of the current level of evidence. Life. 2021;11:1166.
135. Tomasa-Irriguible TM et al. COVID-19: up to 82% critically ill patients had low vitamin C values. Nutr J. 2021;20(1):66.
136. Xing J et al. Vitamin C supplementation is necessary for patients with coronavirus disease: an ultra-high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry finding. J Pharm Biomed Anal. 2021;196:113927.
137. Hemilä H et al. Vitamin C can shorten the length of stay in the ICU: a meta-analysis. Nutrients. 2019;11(4):708.
138. Önal H et al. Treatment of COVID-19 patients with quercetin: a prospective, single center, randomized, controlled trial. Turk J Biol. 2021;45(4):518-29.
139. Mohammed BM et al. Vitamin C promotes wound healing through novel pleiotropic mechanisms. Int Wound J. 2016;13:572-84.
140. Popa DS et al. The role of vitamin K in humans: implication in aging and age-associated diseases. Antioxidants (Basel). 2021;10(4):566.
141. Janssen R et al. Vitamin K metabolism as the potential missing link between lung damage and thromboembolism in Coronavirus disease 2019. Br J Nutr. 2021;126(2):191-98.
142. Tutusaus A et al. Role of vitamin K-dependent factors protein S and GAS6 and TAM. Receptors in SARS-CoV-2 infection and COVID-19-associated immunothrombosis. Cells. 2020;9:2186.
143. Linneberg A et al. The association of low vitamin K status with mortality in a cohort of 138 hospitalized patients with COVID-19. Nutrients. 2021;13(6):1985.
144. Ohsaki Y et al. Vitamin K suppresses the lipopolysaccharide-induced expression of inflammatory cytokines in cultured macrophage-like cells via the inhibition of the activation of nuclear factor kB through the repression of IKKa/b phosphorylation. J Nutr Biochem. 2010;21:1120-6.
145. Berenjian A et al. How menaquinone-7 deficiency influences mortality and morbidity among COVID-19 patients. Biocatal Agric Biotechnol. 2020;29:101792.
146. Fusaro M et al. Vitamin K plasma levels determination in human health. Clin Chem Lab Med. 2017;55:789-99.
147. Simes D et al. Vitamin K as a diet supplement with impact in human health: current evidence in age-related diseases. Nutrients. 2020;12:138.
148. Piscaer I et al. Low vitamin K status is associated with increased elastin degradation in chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Med. 2019;8(8):1116.
149. Shen T et al. Consumption of vitamin K and vitamin A are associated with reduced risk of developing emphysema: NHANES 2007–2016. Front Nutr. 2020;7:47.
150. Dofferhoff AS et al. Reduced vitamin K status as a potentially modifiable risk factor of severe Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2021;73(11):e4039-e4046.
151. Shea MK et al. Adulthood obesity is positively associated with adipose tissue concentrations of vitamin K and inversely associated with circulating indicators of vitamin K status in men and women. J Nutr. 2010;140(5):1029-34.
152. Ho HJ et al. Beneficial effects of vitamin K status on glycemic regulation and diabetes mellitus: a mini-review. Nutrients. 2020;12:2485.
153. Jespersen T et al. Uncarboxylated matrix Gla-protein: A biomarker of vitamin K status and cardiovascular risk. Clin Biochem. 2020;83:49-56.
154. Ansari A et al. Immune memory in mild COVID-19 patients and unexposed donors reveals persistent T cell responses after SARS-CoV-2 infection. Front Immunol. 2021;12:636768.
155. Bruno EJ. The prevalence of vitamin K deficiency/insufficiency, and recommendations for increased intake. J Hum Nutr Food Sci. 2016;4(1):1077.
156. Fakhrolmobasheri M et al. COVID-19 and selenium deficiency: a systematic review. Biol Trace Elem Res. 2021:1-12.
157. Zhang J et al. Association between regional selenium status and reported outcome of COVID-19 cases in China. Am J Clin Nutr. 2020;111(6):1297-99.
158. Zhang HY et al. Association between fatality rate of COVID-19 and selenium deficiency in China. BMC Infect Dis. 2021;21(1):452.
159. Wang Y et al. SARS-CoV-2 suppresses mRNA expression of selenoproteins associated with ferroptosis, endoplasmic reticulum stress and DNA synthesis. Food Chem Toxicol. 2021;153:112286.
160. Erol SA et al. Maternal selenium status plays a crucial role on clinical outcomes of pregnant women with COVID-19 infection. J Med Virol. 2021;93(9):5438-45.
161. Wang R et al. Mechanisms of SARS-CoV-2 evolution revealing vaccine-resistant mutations in Europe and America. J Phys Chem Lett. 2021;12:11850-57.
162. Conti P et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34(2):327-31.
163. Bae M et al. Mini-review on the roles of vitamin C, vitamin D, and selenium in the immune system against COVID-19. Molecules. 2020;25(22):5346.
164. Qian F et al. Selenium and selenoproteins in prostanoid metabolism and immunity. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2019;54(6):484-516.
165. Mohammad S et al. Emerging role of vitamin D and its associated molecules in pathways related to pathogenesis of thrombosis. Biomolecules. 2019;9.
166. Gröber U et al. The coronavirus disease (COVID-19) – a supportive approach with selected micronutrients. Int J Vitam Nutr Res. 2022;92(1):13-34.
167. Ulfberg J et al. Finland’s handling of selenium is a model in these times of coronavirus infections. Br J Nutr. 2021;125:1437-38.
168. Brito JC et al. Effectiveness of supplementation with quercetin-type flavonols for treatment of viral lower respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of preclinical studies. Phytother Res. 2021;35(9):4930-42.
169. Moghaddam A et al. Selenium deficiency is associated with mortality risk from COVID-19. Nutrients. 2020;12(7):2098.
170. Yisak H et al. Effects of vitamin D on COVID-19. Infection and prognosis: a systematic review. Risk Manag Healthc Policy. 2021;14:31-8.
171. Ling SF et al. High-dose cholecalciferol booster therapy is associated with a reduced risk of mortality in patients with COVID-19: a cross-sectional multi-centre observational study. Nutrients. 2020;12:3799.
172. Stephensen CB et al. Vitamin A in resistance to and recovery from infection: relevance to SARS-CoV2. Br J Nutr. 2021:126(11):1663-72.
173. Oyagbemi AA et al. Potential health benefits of zinc supplementation for the management of COVID-19 pandemic. J Food Biochem. 2021;45(2):e13604.
174. Shanghai Expert Group on clinical treatment of new coronavirus diseases. Expert consensus on comprehensive treatment of coronavirus diseases in Shanghai in 2019. Chin J Infect Dis. 2020;38.
175. De.statista. https://de.statista.com/statistik/daten/studie/1190592/umfrage/coronainfektionen-und-hospitalisierte-faelle-in-deutschland-nach-meldewoche/.
176. Deximed. https://deximed.de/zielseiten/krankheiten/coronavirus-sars-cov-2-covid-19-respiratorische-erkrankung
177. Robert Koch-Institut. https://www.rki.de/EN/Content/infections/epidemiology/outbreaks/COVID-19/EB-37-2021-Art_02_en.pdf?__blob=publicationFile

,

Comments are closed.