Post-Covid: Ansatzpunkte für eine orthomolekulare Nahrungsergänzung

03.04.2023

Einleitung

In den letzten Jahren wurden zahlreiche Studien über die Pathophysiologie von Post-Covid und die Rolle veröffentlicht, die Nährstoffe und Heilpflanzen(-extrakte) bei der Behandlung von Post-Covid (und Covid-19) spielen können. Dieser Artikel gibt einen Überblick über wichtige (sich stark überschneidende und interagierende) Faktoren, die zum Auftreten und Fortbestehen von Post-Covid beitragen. Es ergeben sich gute Anknüpfungspunkte für eine orthomolekulare Nahrungsergänzung.

Post-Covid

Covid-19 hat das endemische Stadium erreicht. Die Bevölkerung hat eine ausreichende Herdenimmunität gegen das SARS-CoV-2-Virus aufgebaut. Die meisten Menschen, die eine (symptomatische) Covid-19-Infektion durchlaufen haben, erholten sich innerhalb von 4 Wochen. Nach der akuten Phase der Covid-19-Erkrankung (den ersten 4 Wochen) hatte jedoch ein Teil der Patienten über einen Zeitraum von mehr als 12 Wochen weiterhin eine Vielzahl (unspezifischer) Symptome und/oder es entwickelten sich neue Symptome. Diese Nachwirkungen von Covid-19 werden als Long-Covid, chronisches Covid-Syndrom, Post-Covid(-Syndrom), PACS (post-akutes Covid-19-Syndrom) oder PASC (post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection, [anhaltende Symptome nach COVID-19]) bezeichnet. In diesem Artikel wird der Begriff Post-Covid verwendet. Der Zeitraum zwischen 4 und 12 Wochen wird als post-akutes Covid-19 bezeichnet.

Die Weltgesundheitsorganisation definiert Post-Covid als einen Zustand bei Menschen mit vermuteter oder nachgewiesener Infektion mit SARS-CoV-2 und mit gesundheitlichen Beschwerden, die 3 Monate nach der Infektion mit SARS-CoV-2 einsetzen, wobei 1 oder mehrere Symptome/Beschwerden mindestens 2 Monate lang anhalten und nicht durch eine alternative Diagnose erklärt werden können.(1) Die Symptome können nach der anfänglichen Genesung von akutem Covid-19 einsetzen oder von Beginn der Virusinfektion an vorhanden sein; sie können schwanken oder sich im Laufe der Zeit verschlimmern. Diese Symptome (wie Müdigkeit, Kurzatmigkeit und kognitive Störungen) wirken sich negativ auf die Alltagsaktivitäten aus.

Inzwischen werden mehr als 200 sehr unterschiedliche Symptome – zu Recht oder zu Unrecht – dem Post-Covid-Syndrom zugeschrieben.(1-3) Schätzungsweise 3,7 % der mit SARS-CoV-2 infizierten Menschen entwickeln ein Post-Covid-Syndrom; nach einer leichten akuten Covid-19-Erkrankung halten die Symptome im Durchschnitt 4 Monate an, nach einer schweren akuten Covid-19-Erkrankung im Durchschnitt 8,8 Monate; von der Gesamtgruppe haben etwa 15 % nach 12 Monaten immer noch Beschwerden.(4) Eine große Meta-Analyse von 54 Humanstudien und 2 medizinischen Datenbanken (insgesamt 1,2 Millionen Personen mit symptomatischem Covid-19 aus 22 Ländern) deutet darauf hin, dass etwa 6,3 % der Betroffenen – hauptsächlich Frauen – Post-Covid entwickeln.(5)

Die Wahrscheinlichkeit von Post-Covid ist nach einem schweren Verlauf einer akuten Covid-19-Erkrankung mit Krankenhausaufenthalt (und möglicher Aufnahme auf der Intensivstation) viel höher (mehr als 50 %) als nach einem milden (oder asymptomatischen) Verlauf.(3,6-8) Die Beschwerden sind dann teilweise auf Gewebe- und Organschäden zurückzuführen. Da die meisten Menschen während der akuten Covid-19-Phase nicht ernsthaft krank waren und sich zu Hause erholen konnten, gehört die Mehrheit (95 %) der Post-Covid-Patienten zu dieser Gruppe. Mit dem Aufkommen der Omikron-Variante von SARS-CoV-2 hat sich die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Post-Covid im Vergleich zur Delta-Variante um den Faktor zwei bis vier verringert.(9) Mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von Post-Covid wurden mehrere Faktoren in Verbindung gebracht, darunter das weibliche Geschlecht, Komorbidität (darunter Adipositas, Metabolisches Syndrom, Typ-2-Diabetes, COPD, Migräne, Zöliakie, Multiple Sklerose), ein schwerer Krankheitsverlauf, Krankenhausaufenthalt, Rauchen, psychische Belastung (Depression, Angst, Sorge, Einsamkeit), zu wenig Schonung, um richtig gesund zu werden, und mehr als 5 gesundheitliche Beschwerden in der ersten Woche der akuten Covid-19-Erkrankung.(3,8,10-12) Post-Covid wird am häufigsten bei Erwachsenen im Alter zwischen 36 und 50 Jahren diagnostiziert.

Symptome

Das bei weitem wichtigste Beschwerdebild bei Post-Covid ist die (ausgeprägte) Müdigkeit. Symptome/Krankheitszustände, die bei Post-Covid in verschiedenen Kombinationen auftreten können (nicht erschöpfende Übersicht): (3,6,7,13-15,16-19,249-251)

• Allgemein/Sonstiges: chronische Müdigkeit, intermittierendes Fieber, Schüttelfrost, Haarausfall, (nächtliche) Schweißausbrüche, Gewichtsverlust, wiederkehrende Infektionen, Hautausschläge, Menstruationsprobleme, (stark) verminderte Lebensqualität;

• Gehirn/Nervensystem: kognitive Dysfunktion (Bewusstseinstrübung, auch “Hirnnebel” oder “Brain Fog” genannt, mit mangelnder geistiger Klarheit, verminderter Konzentration, Vergesslichkeit, Wortfindungsstörungen, Verwirrung, langsamerer Informationsverarbeitung und Unfähigkeit, gut zu planen oder mehrere Dinge gleichzeitig zu tun), Kopfschmerzen (in der Regel in Form von Migräne oder Spannungskopfschmerzen), Niedergeschlagenheit/Depression, Angst, Reizbarkeit, PTBS (posttraumatische Belastungsstörung), Schlafprobleme, Schlafapnoe, Schmerzsymptome, Schwindel, Small-Fiber-Neuropathie, Tremor, Verschlimmerung bestehender neurodegenerativer Erkrankungen;

• Sinneswahrnehmungen: Ageusie (Verlust der Geschmackswahrnehmung), Anosmie/Dysosmie (Verlust der Riechwahrnehmung, gestörter Geruchssinn), Hörstörungen, Tinnitus, rote Augen, Konjunktivitis, verschwommenes Sehen;

• Lunge/Atemwege: Kurzatmigkeit/Atemnot (Dyspnoe) in Ruhe und/oder nach Anstrengung, (trockener) chronischer Husten, Abhusten von Schleim, Halsschmerzen, pfeifende Atemgeräusche, chronische Rhinitis, Lungenfibrose, Abnahme der Lungenfunktion;

• Herz, Blut und Blutgefäße: Herzklopfen in Ruhe und/oder nach Belastung, hohe Herzfrequenz in Ruhe, POTS (posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom), orthostatische Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, Brustschmerzen, Myokarditis, Kardiomyopathie, Ödeme in den Gliedmaßen, Gerinnungsstörungen (Mikrogerinnsel, Thrombose/Embolie), Anämie;

• Bewegungsapparat: Belastungsintoleranz/PEM (post-exertionelle Malaise, Verschlimmerung der Symptome nach (minimaler) Belastung), Muskel- und/oder Gelenkschmerzen, Muskelschwäche, Gelenkentzündungen, Sarkopenie (Abnahme der Muskelkraft und Muskelmasse);

• Magen-Darm-Trakt: Appetitlosigkeit, Verdauungsbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen und Durchfall;

• Nieren, Leber: Verschlechterung der Nierenfunktion, Nephritis, Leberfunktionsstörung.

Autonome Dysfunktion

Post-Covid-Symptome können durch eine autonome Dysfunktion entstehen, ein Ungleichgewicht zwischen dem parasympathischen und dem sympathischen Teil des autonomen Nervensystems.(3,20)

Zu den gesundheitlichen Beschwerden, die auf eine autonome Dysfunktion (Dysautonomie) hinweisen können, gehören: POTS, orthostatische Hypotonie, Schwindel, Herzklopfen, Fieber nach körperlicher Anstrengung, Kurzatmigkeit, Schlafprobleme, Überempfindlichkeit gegenüber Reizen wie Licht und Geräuschen, kognitive Störungen (einschließlich der Unfähigkeit, klar zu denken), Atemnot, PEM und Verdauungsbeschwerden. In einer kürzlich in den USA durchgeführten Studie mit 2413 Post-Covid-Patienten (18-64 Jahre) wurde bei zwei Dritteln von ihnen anhand des COMPASS-31-Fragebogens (Composite Autonomic Symptom Score) eine mittelschwere bis schwere autonome Dysfunktion diagnostiziert.(21) Autonome Funktionsstörungen waren nach einem leichten Verlauf von akutem Covid-19 ebenso häufig wie nach einem schweren Verlauf.

PAIS (post-acute infection syndrome) und PCFS (post-covid fatigue syndrome)

Das SARS-CoV-2-Virus ist nicht das einzige Virus, das (postvirale) Folgeerscheinungen verursacht. So verursacht eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (Pfeiffersches Drüsenfieber), dem Influenza-Virus A (H1N1), dem Coxsackie-B-Virus (Hepatitis, Myokarditis, Perikarditis) oder den Bakterien Borrelia burgdorferi (Lyme-Borreliose) oder Coxiella burnetii (Q-Fieber) bei einem Teil der Infizierten ebenfalls ein ungeklärtes postakutes Infektionssyndrom (PAIS).(7) Die Symptome von PAIS (wie PEM, starke Müdigkeit, kognitive Funktionsstörungen, wiederkehrende grippeähnliche Symptome, Unausgeruhtheit nach dem Schlafen, Muskel- und/oder Gelenkschmerzen, Depressionen, autonome Funktionsstörungen einschließlich POTS und anderer unspezifischer Symptome) ähneln und überschneiden sich mit klinischen Merkmalen von ME/CFS (myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Fatigue-Syndrom).(7) Dies deutet auf eine gemeinsame Ätiopathogenese hin.(3,7,16) Wenn Post-Covid die Kriterien für ME/CFS erfüllt, wird es als PCFS (Post-Covid Fatigue Syndrom) bezeichnet.

PICS (Post-Intensive-Care-Syndrom)

Das PICS umfasst Gesundheitsbeschwerden, die nach der Behandlung kritisch kranker (Covid-19-) Patienten auf der Intensivstation auftreten oder sich verschlimmern. Beispiele sind kognitive Störungen, Angstzustände, Depressionen, PTBS, Kurzatmigkeit, Schmerzen, sexuelle Funktionsstörungen, verminderte Lungenfunktion und verminderte körperliche Belastungstoleranz.(22) Nach einer schweren Covid-19-Erkrankung können die Symptome teilweise auf Gewebe- und Organschäden mit Fibrosierung (pathologische Vermehrung von Bindegewebszellen) zurückzuführen sein. Das Risiko einer Lungenfibrose nach einem schweren akuten Covid-19-Verlauf ist zwar nicht sehr hoch, aber das Risiko einer Lungenfunktionsstörung ist durchaus erhöht.(23) Dabei reduziert sich die Diffusionskapazität der Lunge; es findet weniger Gasaustausch von Sauerstoff und Kohlendioxid zwischen den Alveolen und dem Blut in den Lungenkapillaren statt. Die Lungenfunktionsstörung bessert sich oft innerhalb eines Jahres oder sie bleibt länger bestehen (unabhängig davon, ob sie mit einem geringeren Lungenvolumen einhergeht oder nicht).(23,24)

Ursachen und Pathophysiologie

Bei der Entstehung und dem Fortbestehen von Post-Covid spielen mehrere sich stark überschneidende und interagierende Faktoren eine Rolle.(3,16,25) Es steht eine große Auswahl an Nährstoffen und (Heilpflanzen-)Extrakten zur Verfügung, die bei Post-Covid verwendet werden können.

Persistierendes SARS-CoV-2 und Darmdysbiose

Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass das SARS-CoV-2-Virus bei den Post-Covid-Patienten nicht vollständig eliminiert wurde, was zu einer chronischen Infektion mit chronischer Entzündung und oxidativem Stress führt.(3,7,16,26-29) Die postakute virale Persistenz ist ein relativ häufiges Merkmal von RNA-Viren.(30) SARS-CoV-2 kann im Magen-Darm-Trakt (und anderswo) latent vorhanden bleiben und (Schleimhaut-)Entzündungen und die Produktion proinflammatorischer Zytokine durch Immunzellen verursachen.(26,31) Die durch SARS-CoV-2 selbst verursachte Darmdysbiose (und die Störung des Eisenstoffwechsels) verstärkt diesen Entzündungsprozess.(3,26,32) Bestimmte nützliche Bakterien, die die mukosale Sekretion von IgA (wichtig für die Virusneutralisierung) und die lokale Produktion von antiviralen Typ-1-Interferonen durch Immunzellen stimulieren, können in ihrer Anzahl abnehmen, wodurch das SARS-CoV-2-Virus besser überleben kann.(26) SARS-CoV-2 ist ein eisenabhängiges Virus. Eine Störung des Eisenstoffwechsels während der akuten Covid-19-Erkrankung mit einem Anstieg der intrazellulären Eisenkonzentration fördert die Vermehrung und Verbreitung von SARS-CoV-2. Bei Post-Covid ist der Eisenstoffwechsel in vielen Fällen immer noch fehlreguliert, was die Persistenz von SARS-CoV-2 begünstigt.(33,34)

Reaktivierung latenter Viren

Die Reaktivierung latenter Viren, insbesondere von Herpesviren wie dem Epstein-Barr-Virus (EBV, Humanes Herpesvirus 4/HHV-4), Cytomegalovirus (CMV) und HHV-6, kann eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Persistenz von Post-Covid spielen.(7,27,29,70,248) In einer Humanstudie beobachteten Wissenschaftler eine EBV-Reaktivierung bei 66,7 % der Post-Covid-Patienten, wohingegen dies in der Kontrollgruppe nur bei 10 % der Fall war.(71) Sie kamen zu dem Schluss, dass viele Post-Covid-Beschwerden auf eine entzündungsbedingte EBV-Reaktivierung zurückzuführen sein könnten. Darüber hinaus ist die EBV-Reaktivierung vermutlich auf einen Anstieg der intrazellulären Eisenkonzentration bei (Post-)Covid zurückzuführen, wodurch es für eisenabhängige Viren wie EBV leichter wird, sich zu vermehren.(72) EBV kann ähnliche PAIS-artige Beschwerden (einschließlich POTS und ‘Gehirnnebel’) verursachen wie SARS-CoV-2.(73) Antivirale Medikamente, die auch Eisen chelatisieren, sind hier ebenfalls angezeigt. Unter anderem haben Lactoferrin, Quercetin, Resveratrol und AHCC (active hexose correlated compound) eine antivirale Wirkung gegen Herpesviren.(35,74-76)

Auch bei akutem Covid-19 kann die Reaktivierung von Viren den Verlauf der Krankheit beeinflussen. Unter anderem beobachteten Forscher einen Zusammenhang zwischen der Reaktivierung von CMV und dem Schweregrad der akuten Covid-19-Erkrankung, zwischen der Reaktivierung von HSV-1 (Herpes Simplex Virus Typ 1) und erhöhter Sterblichkeit sowie zwischen der Reaktivierung von VZV (Varizella-Zoster-Virus) und Lymphopenie.(77)

Chronische Entzündung und Immundysfunktion

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Post-Covid mit einer chronischen systemischen Entzündung und einer Dysfunktion des Immunsystems einhergeht.(28,78,79) In einer Studie an Post-Covid-Patienten, die eine leichte bis mittelschwere akute Covid-19-Erkrankung durchgemacht hatten, wurde gezeigt, dass Immunzellen (Makrophagen, Phagozyten, Monozyten) des angeborenen Immunsystems stark aktiviert waren, während naive (unreife) T-Zellen und B-Zellen dagegen abgenommen hatten. Darüber hinaus war die Expression mehrerer proinflammatorischer Zytokine (darunter IL-6 und Interferone wie IFN-beta und IFN-gamma) chronisch erhöht.(78) Dies deutet auf eine verzögerte oder gestörte Beendigung der Entzündungsantwort hin. Immundysfunktion und chronische Entzündungen tragen zur Post-Covid-Symptomatik bei, so zu Müdigkeit, kognitiver Dysfunktion, Depression und Angstzuständen.(25) Die Forscher nennen als mögliche Ursachen für die Dysfunktion des Immunsystems und die chronische Entzündung die Persistenz von SARS-CoV-2 oder Teilen davon, Autoimmunität oder die Reparatur von geschädigtem Gewebe.(78)

Eine zweite Studie zeigte, dass nach einer akuten Covid-19-Erkrankung – unabhängig von der Schwere des Krankheitsverlaufs – für mindestens 6 Monate eine erhöhte systemische Entzündungsaktivität messbar war (erhöhte Spiegel von IL-1-beta, IL-17, SCF [Stammzellfaktor, fördert u. a. die Mastzellreifung] und IL-12).(79) Dies war bei Probanden mit und ohne Post-Covid der Fall. Ebenfalls erhöht waren Zytokine, die an der Endothelreparatur und Angiogenese beteiligt sind, nämlich MIP-1-beta (macrophage inflammatory protein 1-beta), BDNF (brain-derived neurotrophic factor) und VEGF-A (vascular endothelial growth factor-A), was auf eine anhaltende Endothelschädigung und endotheliale Dysfunktion hinweisen könnte.(79)

In einer dritten Studie war Post-Covid stark mit chronisch erhöhten Blutspiegeln von IL-1-beta, IL-6 und TNF (TNF-alpha und TNF-beta) assoziiert, Zytokinen, die auch beim Inflammaging (altersbedingte chronische, niedriggradige Entzündung) erhöht sind.(28,80) In Kombination mit anderen Befunden deuten die Ergebnisse darauf hin, dass insbesondere proinflammatorische (Lungen-)Makrophagen (und Monozyten) für die erhöhte Entzündungsaktivität bei Post-Covid verantwortlich sind. Zusätzlich zu einer möglichen viralen Persistenz kann eine anhaltende Umprogrammierung dieser proinflammatorischen Immunzellen vorliegen.(28)

Die mit Post-Covid assoziierte chronische Entzündung wird durch die Hemmung der Aktivierung des pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-kappa-B und des NLRP3 (NLR Family Pyrin Domain Containing Protein 3)-Inflammasoms und/oder die Absenkung der Synthese von IL-1-beta, IL-6 und TNF bekämpft.(28,81) NF-kappa-B und das NLRP3-Inflammasom werden durch Substanzen gehemmt, die Nrf2 (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2) hochregulieren (Angaben zu Nrf2 später in diesem Artikel).(82)

Mitochondriale Dysfunktion und oxidativer Stress

Mitochondriale Dysfunktion, ein nicht optimaler Energiestoffwechsel, bei dem viele reaktive Sauerstoffradikale freigesetzt werden (oxidativer Stress), ist für Post-Covid charakteristisch.(101-014) Dies veranlasste Forscher, Post-Covid als eine (erworbene, virale) Mitochondriopathie oder mitochondriale Störung zu bezeichnen. Viele Symptome und Merkmale von Post-Covid, darunter chronische Müdigkeit, Belastungsintoleranz (PEM), Muskelschwäche, Muskel- und/oder Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen, Sarkopenie, Schmerzbeschwerden, Schlafprobleme, Depressionen, (Mikro-)Thrombosen, Immundysfunktion (beeinträchtigte Immunantwort bei Infektionen, dysfunktionale T-Helferzellen, proinflammatorische (M1)-Makrophagen, Autoimmunreaktionen), vaskuläre Probleme (endotheliale Dysfunktion), autonome Dysfunktion, mentale und neurologische Beschwerden einschließlich ‘Gehirnnebel’ lassen sich teilweise durch mitochondriale Dysfunktion erklären.(63,80,103,105-109,118,119) Eine mitochondriale Dysfunktion spielt auch bei der Pathogenese von ME/CFS eine Rolle.(110)

Fast alle Körperzellen enthalten Mitochondrien, Zellorganellen, die die Zelle durch den oxidativen Abbau von Glukose, Fettsäuren und gegebenenfalls Aminosäuren mit Energie versorgen. Darüber hinaus regulieren Mitochondrien verschiedene andere Prozesse, darunter die Zellteilung und -differenzierung, die Apoptose, die Kalziumhomöostase, die Synthese von Nukleotiden und Phospholipiden, die angeborene Immunität, den zirkadianen Rhythmus und die Speicherung von Eisen (in Form von Ferritin).(80,103,104,107,111) Die Anzahl der Mitochondrien pro Zelle hängt vom Energiebedarf ab und ist u. a. in Herz, Gehirn, Muskeln, Nieren, Bauchspeicheldrüse und Leber hoch.

Mehrere Viren, darunter SARS-CoV-2, EBV und CMV, verursachen Entzündungen und stören und schädigen die Mitochondrien.(103,104) Nachdem SARS-CoV-2 in die Zelle eingedrungen ist, nutzt es die Mitochondrien, um sich zu vermehren, was (langfristig) zu deren Funktionsabfall führt.(111) Darüber hinaus tragen Hypoxie (Sauerstoffmangel im Gewebe) und Eisenanreicherung zur mitochondrialen Dysfunktion bei.(32,112) SARS-CoV-2 kann sich unter anderem in Immunzellen, Endothelzellen, Blutplättchen und Lungen-, Herz-, Nieren-, Darm-, Muskel- und Nervengewebe (einschließlich autonomer Nervenfasern) einnisten. Eine zelluläre Infektion führt nicht nur zu einer gestörten Energieproduktion in den Zellen, sondern auch zu einer Störung anderer mitochondrialer Funktionen wie der Regulation der Kalzium- und Eisenhomöostase und der Alarmierung des angeborenen Immunsystems über MAVS (mitochondrial anti-viral signalling), wobei antivirale Interferone produziert werden, die das Immunsystem in hohe Alarmbereitschaft versetzen.(103,108,111,113) Im Nervengewebe haben die mitochondriale Dysfunktion und die Störung des komplexen Calcium-Signaling unter anderem negative Folgen für die Informationsverarbeitung und die synaptische Plastizität. Auch nicht infizierte Zellen leiden unter mitochondrialer Dysfunktion aufgrund von (lokalem, systemischem) oxidativem Stress und chronischer Entzündung, Störung des Kalziumstoffwechsels und Freisetzung von prooxidativem Eisen und proinflammatorischen Zellfragmenten (u. a. oxidierte mitochondriale DNA) aus toten, zerfallenen Zellen. Es handelt sich um einen Schneeballeffekt. Gewebe/Organe mit langlebigen Zellen (wie Neuronen, Kardiomyozyten und Myozyten) sind für Schäden besonders anfällig.

Virus-induzierte mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress, chronische Entzündung (mit u. a. Erhöhung der IL-6-Werte) und (nekrotisches) Zellsterben verstärken sich gegenseitig und sind eine mögliche Erklärung für die Entwicklung von Post-Covid bei Menschen, die keinen schweren akuten Covid-19-Verlauf erlebt haben.(17,103)

Eine mitochondriale Dysfunktion (mit chronischer niedriggradiger Entzündung aufgrund von oxidativem Stress und der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms) kann bereits vor der Viruserkrankung vorhanden sein, z. B. aufgrund eines Mangels an bestimmten essentiellen Nährstoffen, der Einnahme von Statinen (die den Coenzym Q10-Spiegel stark senken können), des Alters (>50 Jahre), von Fettleibigkeit, des metabolischen Syndroms, von Bluthochdruck, Herzerkrankungen, chronischer Bronchitis, Emphysem oder Typ-2-Diabetes. Dies führt zu einer weniger effektiven angeborenen (und erworbenen) Immunreaktion, so dass sich das Virus leichter ungehindert ausbreiten kann, die Krankheit einen schwereren Verlauf nimmt und das Risiko von Post-Covid zunimmt.(80,103,108,113-117) Wissenschaftler vermuten, dass die Lungenentzündung bei akutem Covid-19 durch eine SARS-CoV-2-induzierte Mitochondriopathie ausgelöst wird.(106)

Die Förderung gesunder Mitochondrien ist wichtig, um Post-Covid-Symptomen vorzubeugen und diese zu behandeln. Sport (im Rahmen des Möglichen) ist ein hervorragendes Mittel, um die Anzahl der Mitochondrien in den Zellen (u. a. im Muskelgewebe) zu erhöhen und ihre Qualität durch die Hochregulation von PGC-1-alpha (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) zu verbessern. Darüber hinaus können Nahrungsergänzungsmittel verwendet werden, die PGC-1-alpha hochregulieren. PGC-1-alpha ist ein Transkriptionsfaktor-Kofaktor, der die “mitochondriale Qualitätskontrolle” koordiniert, einen hochkomplexen Prozess, der sicherstellt, dass die mitochondriale Biogenese (Neubildung von Mitochondrien), die mitochondriale Dynamik (Spaltung und Fusion von Mitochondrien unter Aufrechterhaltung der genetischen und biochemischen Einheitlichkeit) und die Mitophagie (Beseitigung überschüssiger und/oder beschädigter Mitochondrien durch Autophagie) im Gleichgewicht sind.(107,120)

Oxidativer Stress trägt stark zur Pathophysiologie von akutem Covid-19 und Post-Covid bei. Wichtig ist eine ausreichende Zufuhr von Antioxidantien, insbesondere von N-Acetylcystein, dem Precursor von Glutathion (dem wichtigsten intrazellulären Antioxidans). Glutathion ist bei Covid-19 stark reduziert, was zusammen mit einem gestörten Eisenstoffwechsel zu mehr (oxidativen) Schäden an Geweben und Organen und einer schlechteren Prognose führt.(121)

Der Transkriptionsfaktor Nrf2 (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2) reguliert das antioxidative System und ist der ‘Hauptschalter’ für Gene, die für Glutathion, antioxidative Enzyme und Proteine kodieren, die durch freie Radikale verursachte Zellschäden reparieren. Zudem reguliert Nrf2 den entzündungsfördernden Transkriptionsfaktor NF-kappa-B herab und aktiviert Phase-II-Entgiftungsenzyme.(88) Durch die Hochregulation von Nrf2 werden außerdem ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2) und TMPRSS2 (Transmembrane Serine Protease 2), die eine zelluläre Infektion durch SARS-CoV-2 ermöglichen, herabreguliert.(44) Außerdem führt die Hochregulation von Nrf2 zur Hemmung der Ferroptose, einer Form der proinflammatorischen programmierten Nekrose, die bei akutem Covid-19 und Post-Covid auftritt.(122) Es gibt viele (Nähr-)Stoffe, die durch die Hochregulation von Nrf2 eine antioxidative und entzündungshemmende (und antivirale) Wirkung haben (siehe Kasten).

Endotheliale Dysfunktion, (Mikro-)Thrombosen und Abnahme der Gewebedurchblutung

Mehrere Wissenschaftler betrachten Post-Covid hauptsächlich als eine (mikro)vaskuläre Störung, bei der chronische endotheliale Dysfunktion, Hyperkoagulabilität (Erhöhung der Blutviskosität, übermäßige Gerinnungsneigung), (mikro)vaskuläre Entzündungen und oxidativer Stress eine zentrale Rolle spielen und sich gegenseitig verstärken.(3,7,29,103,150,151) Diese Prozesse spielen sich bei Post-Covid hauptsächlich in den kleineren Blutgefäßen ab. Die Folgen sind eine Verschlechterung der Durchblutung und Mikrozirkulation und eine Hypoxie (mangelhafte Sauerstoffversorgung des Gewebes) aufgrund von Gefäßverengungen, die Bildung von (Mikro-)Gerinnseln, Ödeme aufgrund der Hyperpermeabilität der Kapillaren und/oder (Mikro-)Blutungen aufgrund von beschädigten Blutgefäßen. Dieser Prozess wird durch die Störung des Eisenstoffwechsels und die Aktivierung der Mastzellen verstärkt.(32,152) Ein Anstieg der D-Dimere (Abbauprodukte von Fibrin in Thromben) im Blut von Post-Covid-Patienten deutet auf eine verstärkte Fibrinolyse hin (aufgrund einer vermehrten Bildung von Blutgerinnseln).(152)

Faktoren, die zur endothelialen Dysfunktion beitragen: (152-156)

• Infektion des Endothels mit SARS-CoV-2;

• mitochondriale Dysfunktion;

• autonome Dysfunktion;

• oxidativer Stress;

• Eisenakkumulation und Ferroptose;

• chronische Entzündung;

• Hypoxie (reduzierter Sauerstoffgehalt in Geweben und Organen).

Infizierte Endothelzellen produzieren selbst proinflammatorische Zytokine und prothrombotische Faktoren aufgrund der daraus resultierenden Endotheliitis (Entzündung des Endothels).

Eine Thrombose wird durch drei Faktoren verursacht (Virchow-Trias), auch bei Post-Covid: (32,81,151,157-159)

• Endotheliopathie: endotheliale Dysfunktion mit Aktivierung der Blutgerinnung;

• Koagulopathie: abnorme Mengen an Gerinnungsfaktoren, darunter Zunahme von Thrombin; Eisen fördert die Gerinnung durch Wechselwirkung mit Gerinnungsproteinen;

• Thrombozytopathie: Hyperreaktivität und Apoptose der Blutplättchen, vermutlich teilweise aufgrund von PAF (platelet-activating factor) aus aktivierten Mastzellen, proinflammatorischen Zytokinen, mitochondrialer Dysfunktion, Eisenanreicherung und/oder Bindung von SARS-CoV-2 an Blutplättchen.

Es gibt Hinweise darauf, dass eine Störung des Eisenstoffwechsels in Verbindung mit endothelialer Dysfunktion, Endotheliitis und möglicherweise der Reaktivierung von Viren zu (eiseninduzierten) Mikrogerinnseln führt.(72,152)

Die Hyperpermeabilität der Blut-Hirn-Schranke aufgrund von vaskulärer Dysfunktion und (Mikro )Thrombosen verursacht und verstärkt die Neuroinflammation (bei der aktivierte Mikroglia und Astrozyten proinflammatorische Zytokine absondern) und damit zusammenhängende Post-Covid-Symptome (darunter kognitive Dysfunktion, Stimmungsschwankungen und autonome Dysfunktion).(151)

Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass die Kapillardichte bei Post-Covid-Patienten (sogar noch 18 Monate nach der Infektion) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen reduziert ist und dass die Mikrozirkulation in den Geweben (einschließlich Lungen- und Herzgewebe) unterdimensioniert und unflexibel ist, was dabei hilft, Post-Covid-Symptome wie Müdigkeit, Organdysfunktion und Belastungsintoleranz zu erklären.(160) Darüber hinaus wird Covid-19 mit beschleunigter Gefäßalterung und arterieller Steifigkeit in Verbindung gebracht.(161)

Bei endothelialer Dysfunktion, Entzündungen, beschädigten Kapillaren und (Mikro-)Thrombosen kann unter anderem Pycnogenol (Pinienrindenextrakt) eingesetzt werden (Dosierung bis zu 450 mg/Tag).(81) Es hat starke entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen, verbessert die Endothelfunktion mit Steigerung der Synthese des gefäßerweiternden NO (Stickstoffmonoxid) aus L-Arginin, wodurch die Gewebedurchblutung verbessert und Thrombosen entgegengewirkt wird.(81,93) Thrombosen wird auch durch die Hemmung der Thrombozyten-Hyperreaktivität entgegengewirkt, ohne die Blutungszeit zu verlängern. Auf diese Weise stärkt Pycnogenol die kleinen Blutgefäße und Kapillaren und hemmt Ödeme und (Mikro-)Blutungen. Pycnogenol hat keine Wechselwirkungen mit regulären Medikamenten. In einer Humanstudie mit 60 Post-Covid-Patienten führte die Supplementierung mit Pycnogenol (dreimal täglich 150 mg über 3 Monate) zu einer signifikant besseren Erholung im Vergleich zur Kontrollgruppe, die nur die Standardbehandlung erhielt.(93) Verglichen mit der Kontrollgruppe verbesserten sich in der Pycnogenol-Gruppe die Endothelfunktion und die Mikrozirkulation, die Entzündungsmarker hs-CRP (hochsensibles C-reaktives Protein) und IL-6 gingen deutlich zurück, die Werte der Blutplättchen und Gerinnungsfaktoren normalisierten sich, die Nierenfunktion verbesserte sich (Anstieg der kapillaren Filtrationsrate), der oxidative Stress nahm ab und der systolische Blutdruck sank. Die Ergebnisse des QOL-Fragebogens (Lebensqualität, einschließlich Stimmung und Müdigkeit) und der KPS (Karnofsky Performance Scale, Maß für die funktionelle Beeinträchtigung) verbesserten sich in der Pycnogenol-Gruppe signifikant. Die Studie unterstreicht, dass Pycnogenol ein vielversprechendes Nahrungsergänzungsmittel für die Behandlung von Post-Covid ist.

Mastzellaktivierung, Mastzellaktivierungssyndrom

Mastzellen (Mastozyten) sind multifunktionale Immunzellen, die sich hauptsächlich in Geweben befinden, die mit der Außenwelt in Kontakt stehen (Haut, Schleimhäute der Atemwege, Magen-Darm-Trakt und Harnwege), sowie in Bindegeweben um Blutgefäße, Nerven, glatte Muskelzellen, (Schleim-)Drüsen und Haarfollikel. Bei akutem Covid-19 ist die Aktivierung und Degranulation der Mastzellen mit dem Schweregrad des Krankheitsprozesses (Lungenentzündung, Hyperinflammation, Neuroinflammation, Thrombose, Ischämie-Reperfusionsschaden) korreliert.(178,179)

Mastzellen werden nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 aktiviert und sezernieren Histamin und andere Substanzen (darunter Leukotriene, Chemokine, PAF [platelet activating factor], IL-1-beta, IL-6, TNF-alpha), die an allergischen Reaktionen, Entzündungen und (Mikro-)Thrombosen beteiligt sind.(178,180) Ein schwerer Verlauf von akutem Covid-19 kann auf dysfunktionale, hyperreaktive Mastzellen zurückzuführen sein.(179,181) Diese Immunzellen, die auch bei der entzündungsbedingten Fibrose von Lunge, Leber, Nieren und Herz eine Rolle spielen, können nach der akuten Phase von Covid-19 überaktiv bleiben.(179,181,182)

Es kann ein MCAS (Mastzellenaktivierungssyndrom) vorliegen, eine chronische Immunerkrankung mit überaktiven Mastzellen, die stark mit einer autonomen Dysfunktion assoziiert ist.(183,184) Verschiedene (unspezifische, allergische und/oder autonome Dysfunktions-) Symptome bei Post-Covid-Patienten können die Folge einer chronischen Mastzellenaktivierung sein, so z. B. Juckreiz, Urtikaria, Haarausfall, Hitzewallungen, Angioödeme, pfeifende Atmung, Kurzatmigkeit, verstopfte oder laufende Nase, plötzliches Schwindelgefühl, schneller Herzschlag/Herzklopfen, POTS, Magen-Darm-Beschwerden (darunter Sodbrennen, Meteorismus, Durchfall, Bauchkrämpfe), rote, juckende und brennende Augen, Schlaflosigkeit, Überempfindlichkeit gegenüber Kälte und Hitze, Müdigkeit, Kopfschmerzen, ‘Gehirnnebel’, Small-Fiber-Neuropathie und schwankender Blutdruck.(20,181,183,185-187) Mastzellen tragen zu nozizeptiven Schmerzen (aufgrund von Gewebeschäden) und neuropathischen Schmerzen (aufgrund von Nervenfunktionsstörungen) bei. Es gibt Hinweise darauf, dass ein erhöhter IL-6-Spiegel bei Post-Covid die Aktivierung der Mastzellen fördert. Dies führt zu einem Teufelskreis, da die Mastzellen selbst auch IL-6 produzieren. Psychischer Stress und Hypoxie haben eine entzündungsfördernde Wirkung, die teilweise auf die Aktivierung von Mastzellen zurückzuführen ist.(188)

Autoimmunität

Ebenso wie andere Virusinfektionen, z. B. eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (oder dessen Reaktivierung), kann eine akute Covid-19-Erkrankung mit einer Autoimmunreaktion einhergehen.(3,7,26,198) Das Immunsystem wird vor allem bei schwerem akuten Covid-19 (mit Hyperinflammation) herausgefordert und kann sich dabei erschöpfen, was zu einer vorübergehenden Immunsuppression mit Lymphopenie führt. Bei dieser Dysregulation des Immunsystems kann die normale Toleranz gegenüber körpereigenen (Protein-)Antigenen versagen und es können Autoantikörper gegen eine Vielzahl von Autoantigenen gebildet werden.(7,198) Es gibt auch deutliche Hinweise darauf, dass eine Störung des Eisenstoffwechsels und eine Ferroptose Autoimmunreaktionen auslösen können.(199) Die Bildung von Autoantikörpern gegen Muskarinrezeptoren, adrenerge Rezeptoren u. a.m. wird mit einer autonomen Dysfunktion (einschließlich POTS) in Verbindung gebracht.(25) Bei manchen Menschen entwickelt oder verschlimmert sich nach einer Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus eine Autoimmunerkrankung, so z. B. SLE (systemischer Lupus erythematodes), Guillain-Barré-Syndrom, Vaskulitis, autoimmunhämolytische Anämie oder Multiple Sklerose.(7,198) Die Rolle der Autoimmunität bei Post-Covid scheint begrenzt zu sein.(27,28)

Gestörter Eisenstoffwechsel, Hyperferritinämie und Ferroptose

Eine Fehlregulierung des Eisenstoffwechsels mit Erhöhung des Ferritin-Serumspiegels ist für verschiedene Virusinfektionen wie (akutes) Covid-19 und chronische Hepatitis C charakteristisch.(33,59,207-209) Bei schwerem Covid-19 ist die Hyperferritinämie mit einer Anämie und einer schlechteren Prognose assoziiert, bei chronischer Hepatitis C mit einer beschleunigten Leberfibrose und einem erhöhten Risiko für ein Leberzellkarzinom.(32,33,208-210) Wie der Eisenstoffwechsel bei Covid-19 aus dem Lot gerät, ist noch nicht vollständig geklärt. Covidin, ein Peptid, das nach dem Abbau des SARS-CoV-2-Spike-Proteins gebildet wird, könnte den Eisenstoffwechsel beeinträchtigen, da es dem Hormon Hepcidin, das die Eisenhomöostase im Körper reguliert, sehr ähnlich ist.(208) Die Dysregulation des Eisenstoffwechsels bei Covid-19 führt zu einer intrazellulären Eisenakkumulation, die für die Virusreplikation vorteilhaft, aber für die Zellen selbst ungünstig ist.(43) Durch Eisen verursachter oxidativer Stress – und auch oxidativer Stress, der durch mitochondriale Dysfunktion verursacht wird – kann Zellbestandteile (Lipide, Nukleinsäuren, Proteine) schwer schädigen und zur Ferroptose führen.(211,212)

Ferroptose, der Begriff wurde 2012 eingeführt, ist eine eiseninduzierte Form der programmierten Nekrose. Sie ist durch eine intrazelluläre Eisenakkumulation, eine Glutathiondepletion, eine Abnahme der Aktivität der Glutathionperoxidase (GPX4) und eine umfangreiche, tödliche (Membran-)Lipidperoxidation gekennzeichnet.(207,212-214) Bei Glutathionmangel steigt das Risiko einer Ferroptose. Im Gegensatz zur Apoptose hat der Zellzerfall durch Ferroptose eine starke entzündungsfördernde (und profibrotische) Wirkung, die teilweise auf die Freisetzung von freien Radikalen, Eisen, Ferritin und DAMPs (damage-associated molecular patterns) zurückzuführen ist. Die Folge sind Entzündungen, Schädigungen und Ferroptose des angrenzenden Gewebes. Es entsteht ein Teufelskreis, in dem die Entzündung (Aktivierung von NF-kappa-B mit erhöhter Synthese von IL-1-beta, IL-6 und TNF-alpha) und die Gewebe- und Organschäden andauern und chronisch werden können.(33,214) Es wird angenommen, dass Makrophagen und Monozyten im eiseninduzierten Entzündungsprozess eine zentrale Rolle spielen.(33) Die Anhäufung von Eisen und die Ferroptose in Makrophagen ist mit einer beschleunigten Atherosklerose assoziiert, vermutlich auch bei Post-Covid-Patienten.(215,216) Die Ferroptose von Immunzellen kann zu einer Dysfunktion des Immunsystems führen. So ist beispielsweise die Ferroptose von T-Lymphozyten mit einer erhöhten Anfälligkeit für Virusinfektionen assoziiert.(127)

Die Ferroptose ist Teil der Pathogenese zahlreicher Krankheiten, darunter Covid-19, neurodegenerative Erkrankungen, Krebs, Lungenerkrankungen (einschließlich COPD, Asthma, Lungenfibrose, Lungeninfektionen), Entzündungskrankheiten, Parodontitis, Ischämie-Reperfusionsschäden Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, Atherosklerose, metabolisches Syndrom, Typ-2-Diabetes, Endometriose, Muskelerkrankungen (einschließlich Sarkopenie), entzündliche Darmerkrankungen, Nierenschäden, Autoimmunerkrankungen, Schlaganfall, Hirnblutungen und Hirnverletzungen.(72,122,199,207,211,212,214,215,217-220,245,246) Anämie kann durch (pathologische) Ferroptose der roten Blutkörperchen und ihrer Vorläuferzellen entstehen, während Immunstörungen durch Ferroptose von Immunzellen entstehen können.(159) Ferroptose kann auch bei der Mastzellaktivierung eine Rolle spielen.(220)

Der Ferroptose wird durch Eisenchelatbildung (Einfangen freier Eisenionen), durch Erhöhung des intrazellulären Glutathionspiegels und durch Schutz der Zelle vor oxidativem Stress (insbesondere vor Lipidperoxidation) entgegengewirkt.(217) Studien haben gezeigt, dass Nährstoffe, die Nrf2 hochregulieren (wie Vitamin E, Zink und Quercetin) die Ferroptose hemmen.(122,154,218,219)

Es gibt starke Hinweise darauf, dass die Dysregulation des Eisenstoffwechsels bei Post-Covid-Patienten fortbestehen kann und zu dem langwierigen Krankheitsprozess und der Fibrosierung von Geweben und Organen beiträgt.(33,34,221) In einer Humanstudie wurde bei 24 Post-Covid-Patienten eine Hyperferritinämie diagnostiziert, wobei die Höhe des Ferritinspiegels mit dem Schweregrad der Ermüdung korrelierte.(222) Eine Dysregulation des Eisenstoffwechsels kann ein Zeichen für die Persistenz von SARS-CoV-2 oder die Reaktivierung eines anderen (eisenliebenden) Virus sein. In einer klinischen Studie mit Patienten mit chronischer Hepatitis C kam es nach Eradikation des Hepatitis-C-Virus zu einer vollständigen Normalisierung des Eisenstoffwechsels.(209) Dies bedeutet, dass die abnorme Eisenhomöostase entweder durch das Virus selbst verursacht wird oder mit den Folgen der Viruspräsenz zusammenhängt wie z. B. mit (chronischen) Entzündungen und oxidativem Stress. Bei (Post-)Covid ist vermutlich beides der Fall.(32,208)

Die Dysregulation des Eisenstoffwechsels und die Ferroptose bei (Post-)Covid wird unter anderem mit endothelialer Dysfunktion, Mikrogerinnsel-Bildung, Gewebeschäden und -fibrosierung (u. a. von Lunge, Leber, Herz, Nieren und Nervengewebe), kognitiver Dysfunktion, Mukormykose (einer schweren Pilzinfektion), Angstzuständen, Depressionen, Kopfschmerzen, Herzrhythmusstörungen, Ageusie und Anosmie in Verbindung gebracht.(32,33,152,207,208,211,212,214,218,223)

Gewebe- und Organschäden

Beim Durchleiden von Covid-19 und Post-Covid können Gewebe und Organe (schwer) geschädigt werden.(7,16,84,235) Bei (Post-)Covid kommt es zu einer Hochregulation von TGF-beta (transforming growth factor-beta), einem Zytokin, das bei der Fibrose (Bindegewebsbildung) eine zentrale Rolle spielt.(84) Um eine Fibrose (mit Funktionsverlust) gezielt zu bekämpfen, können Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt werden, die TGF-beta hemmen.

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