Cholesterin und Triglyceride
Die wichtigsten Fette (und fettartigen Stoffe), die das Blut transportiert, sind Cholesterin und Triglyceride. Beide braucht der Körper für eine gute Gesundheit. Cholesterin (siehe Abbildung 1) ist unter anderem für den Aufbau von Zellmembranen, die Produktion von Vitamin D und Steroidhormonen (Sexualhormone, Nebennierenhormone, Aldosteron) und die Bildung von Gallenflüssigkeit wichtig. Triglyceride (siehe Abbildung 2) sind wichtig für die Energieproduktion in den Körperzellen (Fettsäureoxidation), sie verhindern (subkutan) Wärmeverluste und bilden eine schützende (viszerale) Fettschicht um Organe wie die Leber und die Nieren. Überschüssige Kalorien werden insbesondere im Fettgewebe in Form von Triglyceriden zur späteren Verwendung gespeichert. Cholesterin und Triglyceride werden von der Leber, dem zentralen Organ des Fettstoffwechsels, produziert (endogener Weg) oder stammen aus der Nahrung (exogener Weg). Das Cholesterin im Körper wird hauptsächlich von der Leber produziert.
Abbildung 1: Strukturformel von Cholesterin
Abbildung 2: Strukturformel eines Triglycerids
(Synonym: Triacylglycerin oder Triacylglycerid), bestehend aus einem Glycerinester mit 3 Fettsäuremolekülen, in diesem Fall Palmitinsäure (gesättigte Fettsäure), Ölsäure (einfach ungesättigte Fettsäure) und Alpha-Linolensäure (mehrfach ungesättigte Fettsäure)
Lipoproteine und der Fettstoffwechsel
Cholesterin, Cholesterinester und Triglyceride sind fettlöslich und werden daher im Blut in Form von Lipoproteinen transportiert, aus Fetten und Proteinen bestehenden Kügelchen, die in Leberzellen (Hepatozyten) oder Darmzellen (Enterozyten) gebildet werden. Wichtige Lipoproteine sind Chylomikronen, VLDL (very-low-density lipoprotein), LDL (low-density lipoprotein) und HDL (high-density lipoprotein). Ein Lipoprotein (siehe Abbildung 3) besteht aus einer hydrophilen Hülle aus Phospholipiden und freiem Cholesterin und einem hydrophoben Kern aus (fettlöslichen) Triglyceriden und Cholesterinestern. Die Apolipoproteine (ApoA, ApoB) in der äußeren Hülle erhöhen die Wasserlöslichkeit der Lipoproteine und regulieren die Aktivität der Enzyme des Fettstoffwechsels.(6) ApoA ist mit dem atheroprotektiven Lipoprotein HDL assoziiert, ApoB mit atherogenen Lipoproteinen: Chylomikronen, Chylomikronen-Remnants, VLDL, IDL, LDL (siehe Abbildung 4). Die verschiedenen Lipoprotein-Typen unterscheiden sich in Größe, Zusammensetzung (Verhältnis von Triglyceriden zu Cholesterin, Verhältnis von Lipiden zu Proteinen) und Funktion.
Abbildung 3: Aufbau eines Lipoproteins
Die Chylomikronen sind die größten Lipoproteine. Sie werden nach den Mahlzeiten in Enterozyten gebildet und gelangen über das Lymphsystem in den Blutkreislauf (exogener Weg). Chylomikronen enthalten große Mengen an Triglyceriden und eine geringe Menge an Cholesterin aus der Nahrung. Sie geben freie Fettsäuren (die durch das Enzym Lipoproteinlipase von den Triglyceriden abgespalten werden) vor allem an Muskeln und Fettgewebe ab. Der verbleibende Chylomikron-Rest (Chylomikron-Remnant) mit Cholesterin wird von der Leber aufgenommen und verarbeitet.
Die Leber produziert nach Bedarf VLDL-Partikel, die Cholesterin und Triglyceride enthalten (endogener Weg) und deponiert sie im Blut. Unter anderem nutzen die Muskeln freie Fettsäuren aus VLDL (und Chylomikronen) als Energiequelle, während das Fettgewebe freie Fettsäuren aus VLDL (und Chylomikronen) zur Fettspeicherung aufnimmt. Durch die Senkung des Triglyceridgehalts verwandeln sich VLDL-Partikel über IDL- (Intermediate-Density-Lipoprotein) in cholesterinreiche LDL-Partikel. LDL-Partikel liefern Cholesterin an die Körperzellen oder werden von der Leber absorbiert, nachdem sie an LDL-Rezeptoren (LDLR) gebunden haben. HDL-Partikel sind die kleinsten Lipoproteine und enthalten vergleichsweise große Mengen an Protein. Sie werden hauptsächlich in der Leber und im Darm gebildet. HDL-Partikel nehmen überschüssiges Cholesterin aus Körperzellen und Gefäßwänden (Makrophagen/Schaumzellen*) auf und transportieren es zurück zur Leber (reverser Cholesterintransport).(6) Die Leber recycelt Cholesterin oder scheidet überschüssiges Cholesterin über die Galle aus (in Form von Gallensäuren und neutralen Sterolen). Ein Teil der Gallensäuren und des Cholesterins im Magen-Darm-Trakt gelangt nach der intestinalen (Wieder )Aufnahme wieder in die Leber (enterohepatischer Kreislauf), der Rest wird mit den Fäkalien ausgeschieden. Für das richtige Fettgleichgewicht im Körper sorgen verschiedene (komplexe) Rückkopplungsmechanismen.
Abbildung 4: Verhältnis zwischen TG (Triglyceriden) und CE (Cholesterinestern) in (atherogenen) ApoB-Lipoproteinen
Normale BlutlipidwerteDas Blutlipidprofil (Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterinspiegel, Gesamtcholesterin/HDL-Verhältnis und Triglyzeridspiegel) gibt Aufschluss über das kardiovaskuläre Risiko. Die Niederländische Vereinigung für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin NVKC (Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde) gibt für die wichtigsten Blutfette die folgenden Normalwerte an (im nüchternen Zustand) (7):
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Ursachen der Dyslipidämie
Die primäre Dyslipidämie umfasst erblich bedingte Formen der Dyslipidämie wie die familiäre Hypercholesterinämie (stark erhöhter LDL-Cholesterinspiegel). Bei der sekundären Dyslipidämie spielen andere Faktoren eine Rolle (9,10):• eine ungesunde Ernährungs- und Lebensweise: übermäßiges Essen, Junkfood, übermäßiger Alkoholkonsum, Bewegungsmangel und/oder Rauchen;
• Erkrankungen wie (unkontrollierter) Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom, (zentrale) Adipositas, (unbehandelte) Hypothyreose, PCOS (polyzystisches Ovarialsyndrom), chronische Nierenerkrankungen, Lebererkrankungen (einschließlich nichtalkoholischer Fettleber), SLE (systemischer Lupus erythematodes), rheumatoide Arthritis und Anorexia nervosa;
• langzeitige Einnahme von Medikamenten wie Thiazid-Diuretika, Betablockern, Retinoiden, atypischen Antipsychotika, Hormonen (Androgene, Östrogene, Progesteron), HIV-Medikamenten, Kortikosteroiden, Ciclosporin, Tamoxifen und Tacrolimus.
Beide Formen der Dyslipidämie können gemeinsam auftreten. Eine ungesunde Ernährung und Lebensweise sowie damit verbundene Stoffwechselstörungen (Adipositas, metabolisches Syndrom, Typ-2-Diabetes) sind die Hauptursachen für eine sekundäre Dyslipidämie.(9,10) Zur Behandlung der Dyslipidämie ist ein umfassender Ansatz erforderlich, der sich auf die zugrunde liegenden Ursachen konzentriert. Eine Supplementierung mit Phytonährstoffen wie Berberin, Bergamotte-Polyphenolen und Hydroxytyrosol bietet zusätzliche Unterstützung.
Bergamotte-Polyphenole
Die Frucht des Bergamotten-Baums (Citrus aurantium ssp. bergamia/Citrus bergamia Risso et Poiteau, Familie der Rutaceae) hat einen außergewöhnlich hohen Gehalt an gesundheitsfördernden Polyphenolen mit einer einzigartigen Zusammensetzung im Vergleich zu anderen Zitrusfrüchten.(11-13) Die Bergamotte wird fast ausschließlich an der Südküste der süditalienischen Region Kalabrien angebaut. Bergamottensaft ist bei den Einheimischen in Kalabrien als Mittel gegen verstopfte Arterien und Herzprobleme bekannt.(13) Nach der Ernte kann die ganze Frucht verwendet werden. Die grünlich-gelbe Schale (Flavedo) wird traditionell für die Herstellung von wertvollem ätherischen Öl verwendet. Aus dem Rest der Frucht, dem scharf-säuerlichen, bitteren Saft und dem Albedo (weiße Substanz unter der Schale), werden Bergamotte-Polyphenole (BPF, Bergamotte-Polyphenol-Fraktion) gewonnen.In den letzten 15 Jahren wurde die blutfettregulierende Wirkung von BPF ausgiebig erforscht und nachgewiesen.(15,27) Neben der Korrektur eines atherogenen Lipidprofils hemmt BPF die Atherosklerose, indem es unter anderem der LDL-Oxidation, oxidativem Stress, Entzündungen, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Bluthochdruck und Fettleibigkeit entgegenwirkt und die Endothelfunktion verbessert.(11-19) BPF wirkt auch der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung entgegen, die durch das metabolische Syndrom verursacht wird.(20) BPF ist daher für die Behandlung der Dyslipidämie bei Menschen mit Übergewicht/Adipositas, metabolischem Syndrom und Typ-2-Diabetes hervorragend geeignet.(12) BPF ist eine sichere Alternative für Menschen, bei denen Statine negative Nebenwirkungen hervorrufen.(14-16) Mehrere präklinische Studien haben gezeigt, dass Bergamotte-Polyphenole der Alterung und altersbedingten Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs entgegenwirken.(19,21-23)
Inhaltsstoffe
BPF besteht hauptsächlich aus Flavanonen (Flavanonglykosiden) wie Naringin, Neohesperidin, Neoeriocitrin, HMG-Neoeriocitrin, Brutieridin, Melitidin, Bergamjuicin und Poncirin. Darüber hinaus enthält BPF Flavone (Flavonglykoside) wie Rhoifolin, Neodiosmin, Vicenin-2 und Apigenin-, Diosmetin- und Luteolinglykoside und eine geringe Menge an Phenolsäuren.(11-14,18,24-26) Brutieridin, Melitidin und HMG-Neoeriocitrin, die ausschließlich in der Bergamottefrucht vorkommen, werden als HMG-Flavonoide bezeichnet, weil sie einen 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Rest (HMG) besitzen. Ursprünglich dachten die Forscher, dass HMG-Flavonoide die Cholesterinsynthese in der Leber auf die gleiche Weise reduzieren wie Statine, nämlich durch direkte Hemmung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase.(13,14,25,27,28) Derzeit wird davon ausgegangen, dass BPF von den Statinen abweichende Wirkmechanismen hat.(29)Präklinische Studien
In Tierstudien, die als Modell für ernährungsbedingte Hyperlipidämie dienen, wurde nachgewiesen, dass Bergamottensaft hypolipidämische Wirkungen hat und den Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel sowie den Triglyceridspiegel signifikant senkt und den HDL-Cholesterinspiegel erhöht.(27,30) Dies ging mit einem Anstieg der fäkalen Ausscheidung von Cholesterin in Form von Gallensäuren und neutralen Sterolen einher. In einer der Tierstudien zeigte die histopathologische Untersuchung der Leber, dass Bergamottensaft das Leberparenchym vor Verfettung (Steatose) und Entzündungen schützt.(27) In einer anderen Tierstudie schützte Bergamottensaft vor (histologisch nachgewiesenen) Nierenschäden durch eine ernährungsbedingte Hyperlipidämie.(30) Im Gegensatz zur Kontrollgruppe stieg der Plasmaspiegel von Kreatinin, einem Biomarker für die Nierenfunktion, in der Bergamotte-Gruppe nicht an. In Nierenhomogenaten der hyperlipidämischen Versuchstiere war der Gehalt an MDA (Malondialdehyd), einem Biomarker für oxidativen Stress, nach der Supplementierung mit Bergamottensaft signifikant niedriger.(30)Nach Tierstudien mit Bergamottensaft wurde bei Labortieren mit ernährungsbedingter Hyperlipidämie nachgewiesen, dass auch BPF (10 oder 20 mg/kg/Tag) starke hypolipidämische Wirkungen hat und die fäkale Ausscheidung von Cholesterin erhöht.(13,14) Mehrere Studien zur akuten (5000 mg/kg) und subchronischen (50, 200, 1000 mg/kg) Toxizität haben gezeigt, dass BPF keine schädlichen Auswirkungen hat.(14)
In einer kürzlich durchgeführten Tierstudie (Modell für ernährungsbedingte Hyperlipidämie) wurde BPF (10 mg/kg/Tag über 30 Tage) mit rotem Hefereis (1 oder 3 mg/kg/Tag über 30 Tage) verglichen.(31) BPF hemmte signifikant den ernährungsbedingten Anstieg des LDL- und Triglyceridspiegels und erhöhte den HDL-Cholesterinspiegel. Dies ging mit einem signifikanten Rückgang der Serumspiegel von MDA (Malondialdehyd) und Glutathionperoxidase, Biomarkern für oxidativen Stress, einher. Die Supplementierung mit Rotschimmelreis senkte den LDL- und den Gesamtcholesterinspiegel signifikant, hatte jedoch weniger Einfluss auf die Werte von Triglyceriden, HDL-Cholesterin, MDA und Glutathionperoxidase. In dieser Tierstudie schnitt BPF bei der Bekämpfung von Dyslipidämie und oxidativem Stress besser ab als Rotschimmelreis.(31)
Klinische Studien
Im Jahr 2020 wurde die erste systematische Übersichtsarbeit (Review) über Humanstudien zur Wirkung von Bergamotte-Polyphenolen auf das Blutlipidprofil veröffentlicht.(15) Die Forscher haben 12 klinische Studien, 10 Interventionsstudien und 2 Beobachtungsstudien (Dauer 1-6 Monate) mit insgesamt 870 Teilnehmern (Alter 27-77 Jahre) ausgewählt und beschrieben. Die Studienpopulationen unterschieden sich stark: Menschen mit Übergewicht/Adipositas und anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (32), Übergewicht/Adipositas und metabolischem Syndrom (33), gemischter Dyslipidämie (14,34,35,41), isolierter Hypercholesterinämie (36), metabolischem Syndrom und nicht-alkoholischer Fettleber (20), ischämischer Herzerkrankung (37), Menschen, die Antipsychotika einnahmen (38,39), und Frauen mit Brustkrebs, die Aromatasehemmer wie Tamoxifen einnahmen (40) In 6 Studien wurden die Bergamotte-Polyphenole mit anderen (Nähr-)Stoffen kombiniert, darunter Phytosterole, Berberin, B-Vitamine, Artischocke und Vitamin C.(32,33,35,37,40,41) In diesen Studien ist es schwierig, die (spezifische) Wirksamkeit der Bergamotte-Polyphenole festzustellen. In den übrigen 6 Studien, die im Folgenden kurz besprochen werden, erhielten die Probanden nur BPF, was das Blutfettprofil bereits signifikant verbesserte.(14,20,34,36,38,39) Die BPF-Dosis reichte von 150 mg/Tag (36) bis 1500 mg/Tag (13).In einer placebokontrollierten Studie mit 237 Probanden mit isolierter Hypercholesterinämie, gemischter Hyperlipidämie oder metabolischem Syndrom mit Dyslipidämie zeigte die Supplementierung mit BPF die gewünschte Wirkung auf die Blutfettwerte.(14,16) Die meisten Probanden nahmen BPF (500 oder 1000 mg/Tag) oder ein Placebo über einen Zeitraum von 3 Monaten ein. Im Vergleich zu Placebo führte die Supplementierung mit 500 oder 1000 mg BPF pro Tag zu einer signifikanten Senkung der LDL- (-24,1 % bzw. 36,0 %), Gesamtcholesterin- (-21,8 % bzw. -29,4 %) und Triglyceridwerte (-30,5 % bzw. -39,5 %), während die HDL-Werte um durchschnittlich 22,3 % (500 mg BPF/Tag) bzw. 39,0 % (1000 mg BPF/Tag) anstiegen. Gut 30 Personen mit Dyslipidämie hatten die Einnahme von Statinen einige Monate vor der Studie abgebrochen, weil sie unter Nebenwirkungen gelitten hatten.(14,16) Nur diese Gruppe nahm 2 Monate lang 1500 mg BPF pro Tag ein. Die Supplementierung mit BPF führte zu einer starken Senkung des LDL- (-27,6 %) und des Gesamtcholesterinspiegels (-25,0 %) und zu einem Anstieg des HDL-Spiegels (+23,8 %), ohne dass es zu unerwünschten Nebenwirkungen kam.(14,16) Bei Probanden mit metabolischem Syndrom/Prädiabetes und Dyslipidämie sank der Blutzuckerspiegel um durchschnittlich 18,9 % (500 mg-Gruppe) bzw. 22,4 % (1000 mg-Gruppe).(14)
Das Lipidprofil (triglyceridreiches VLDL, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride, HDL) verbesserte sich ebenfalls signifikant bei 107 Probanden mit metabolischem Syndrom und nicht-alkoholischer Fettleber, die BPF (zweimal täglich 650 mg) über 120 Tage einnahmen.(20) Der Nüchternblutzucker und die Werte der Entzündungsmarker TNF-alpha und CRP gingen signifikant zurück, und aufgrund der Reduzierung der Fettleber verbesserte sich die Leberfunktion. Auffallend war, dass BPF die Verteilung von Fett auf die verschiedenen Lipoproteine verbesserte. So nahm unter anderem die Zahl der sehr atherogenen (kleinen, dichten: small, dense) sdLDL-Partikel ab und die Zahl der anti-atherogenen großen HDL-Partikel zu. Die Ergebnisse legen nahe, dass BPF das Risiko einer beschleunigten Atherosklerose bei Personen mit metabolischem Syndrom senkt.(20)
In zwei Pilotstudien hatte die Supplementierung mit BPF (500 oder 1000 mg/Tag für 30 oder 60 Tage) keinen signifikanten Einfluss auf die Blutfettwerte von Probanden mit Dyslipidämie aufgrund der Einnahme von atypischen Neuroleptika wie Clozapin, Olanzapin und Risperidon.(38,39)
In einer Humanstudie an 77 Personen mit gemischter Dyslipidämie war die Wirkung einer Supplementierung mit BPF (1000 mg/Tag) auf den Gesamtcholesterinspiegel (-31,3 %), den LDL-Spiegel (-40,8 %) und den Triglyceridspiegel (-30,7 %) ebenso groß wie die von Rosuvastatin in einer Dosis von 10 mg pro Tag.(34) Die Kombination von BPF (1000 mg/Tag) und Rosuvastatin (10 mg/Tag) war bei der Verbesserung des Lipidprofils ebenso wirksam wie Rosuvastatin in einer Dosis von 20 mg pro Tag. Die Studiendauer betrug 30 Tage.(34) In einer prospektiven Studie an 80 Probanden (Durchschnittsalter 55 Jahre) mit Hypercholesterinämie (LDL-Spiegel 4,1-4,9 mmol/l) führte die Supplementierung mit Bergamotte-Extrakt (550-600 mg mit 150 mg Polyphenolen pro Tag über 6 Monate) zu einer signifikanten Senkung des Gesamtcholesterinspiegels (um 13,2 % von durchschnittlich 6,6 auf 5,8 mmol/l), des LDL-Spiegels (um 18,2 % von 4,6 auf 3,7 mmol/l) und des Triglyzeridspiegels (um 16,5 % von 1,8 auf 1,5 mmol/l) sowie zu einer Erhöhung des HDL-Spiegels (von 1,3 auf 1,4 mmol/l).(36) Zudem verringerte sich der Prozentsatz der hoch-atherogenen sdLDL-Partikel stark, und die Intima-Media-Dicke der Halsschlagader (cIMT, carotid intima-media thickness), ein Maß für subklinische Atherosklerose, ging signifikant von 1,2 auf 0,9 mm zurück. Es ist die erste Humanstudie, die zeigt, dass BPF Atherosklerose hemmt. Weitere (placebokontrollierte) Studien sind erforderlich.(36)
Die systematische Übersichtsarbeit von 2020 kam unter anderem zu dem Schluss, dass Bergamotte-Polyphenole eine signifikante, dosisabhängige Wirkung bei Dyslipidämie haben und für Menschen mit Statinintoleranz geeignet sind.(15) Es wird erwartet, dass BPF bei Dyslipidämie ebenso gut wirkt wie beispielsweise Berberin, Rotschimmelreis oder Phytosterine. BPF kann mit diesen oder anderen (Pflanzen )Stoffen kombiniert werden, um eine additive oder synergistische Wirkung zu erzielen.(15,42) Die tägliche Einnahme von BPF in einer Dosis von bis zu 1500 mg pro Tag ist sicher.(42)
Wirkmechanismen
Bergamotte-Polyphenole regulieren Störungen des Fettstoffwechsels mit Dyslipidämie auf verschiedene Weise (pleiotrope Wirkung).1. BPF reduziert die Cholesterin- und Triglyceridsynthese und erhöht die Fettsäureoxidation. Polyphenole aus der Bergamotte (darunter Naringin und Neohesperidin) reduzieren die Synthese von Cholesterin und Triglyceriden in der Leber, indem sie das Enzym AMPK (Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase) aktivieren, das bei der zellulären Energiehomöostase eine zentrale Rolle spielt.(13,29) Die HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase) ist bei der Cholesterinsynthese das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym. Die HMG-Flavonoide in der Bergamotte hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase wahrscheinlich nicht auf direktem Weg wie die Statine. Die AMPK-Aktivierung führt dagegen zu einem Rückgang der Genexpression der HMG-CoA-Reduktase und damit zu einem Rückgang der Cholesterinsynthese. Es gibt bisher keine Hinweise darauf, dass die Cholesterinsynthese so stark reduziert wird, dass dadurch die Synthese von Coenzym Q10 beeinträchtigt wird. Darüber hinaus führt die AMPK-Aktivierung zur Niederregulation des Enzyms ACC1 (Acetyl-CoA-Carboxylase 1), eines geschwindigkeitsbegrenzenden Enzyms in der Fettsäuresynthese, und zu einer Niederregulation von ACC2, wodurch die Fettsäureoxidation (beta-Oxidation) zunimmt.(13,29) AMPK spielt eine zentrale Rolle im Fett- und Glukosestoffwechsel in unter anderem der Leber, und eine Dysregulation von AMPK ist bei Menschen mit Hyperlipidämie mit Leberverfettung und Leberfunktionsstörungen assoziiert.(43) Die Aktivierung von AMPK verbessert auch die Glukosehomöostase, den Blutdruck und die Insulinsensitivität, stimuliert die Fettverbrennung (u. a. im Muskel- und Fettgewebe) und hemmt die Zunahme des Fettgewebes bei Stoffwechselerkrankungen.(13,42,44)
2. BPF verringert die intestinale Cholesterinaufnahme. BPF hemmt die (Über-)Aktivität des Enzyms ACAT* (Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-Acyltransferase), das das mit der Nahrung aufgenommene Cholesterin in Cholesterinester umwandelt, die für die Bildung von Chylomikronen notwendig sind; BPF hemmt auch die intestinale Absorption von Chylomikronen.(15,42) Durch Niederregulation des mit der Gallenflüssigkeit ausgeschiedenen Enzyms pCEH (pankreatische Cholesterylesterhydrolase/Cholesterinesterase) wird weniger Cholesterin aus der Nahrung für die Absorption freigesetzt, weniger Cholesterin in Mizellen (Vorläufer der Chylomikronen) eingebaut und weniger freies Cholesterin von den Enterozyten absorbiert.(15,31,43,45,46) Unter anderem reduziert das Brutieridin in BPF signifikant (dosisabhängig) die Cholesterin(wieder)aufnahme durch Enterozyten, indem es die Aktivität oder Expression des Cholesterin-Transporterproteins NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like protein 1) hemmt.(29) Die Niederregulation von ACAT, pCEH und NPC1L1 durch Bergamotte-Polyphenole führt zu einer signifikanten Verringerung der (Re-)Absorption von Cholesterin durch Enterozyten und zu einer Zunahme der fäkalen Ausscheidung von Cholesterin.
3. BPF reguliert die Aktivität von Lipidtransferproteinen und fördert den reversen Cholesterintransport. Forscher haben in einem Tiermodell für Hyperlipidämie gefunden, dass BPF die Dysregulation von Lipid-Transfer-Proteinen (LTP) hemmt und dadurch den Lipidstoffwechsel verbessert und die beschleunigte Atherosklerose reduziert.(43) Zudem hemmt BPF den oxidativen Stress und die LDL-Oxidation. Lipidtransferproteine erleichtern den Transport von Cholesterin entlang der Zellmembranen und den Austausch von Cholesterin zwischen verschiedenen Arten von Lipoproteinen, um die richtige Verteilung im Gewebe und den ausgewogenen Cholesterinhaushalt zu gewährleisten. Eine Dysregulation der Lipidtransferproteine ist mit Dyslipidämie, Leberfunktionsstörungen, abnormen Lipoproteinen wie atherogenen sdLDL-Partikeln sowie Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert.(43) BPF reguliert die Lipidtransferproteine ACAT (Acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase), LCAT (Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase) und CETP (Cholesterinester-Transferprotein).(43)
Das Enzym ACAT, das wie bereits beschrieben an der intestinalen Cholesterinabsorption beteiligt ist, spielt eine wichtige Rolle bei der zellulären Cholesterinhomöostase in verschiedenen Geweben, darunter auch in der Leber. Die Hemmung der (Über-)Aktivität von ACAT führt zu einer Senkung des Cholesterinplasmaspiegels, da dadurch die Cholesterinabsorption verringert wird, die Bildung und Sekretion von ApoB-Lipoproteinen wie VLDL abnimmt, die Cholesterinsynthese in der Leber verringert und der umgekehrte Cholesterintransport durch HDL erhöht wird.(46-48) Die ACAT-Inhibierung hemmt die Transformation von Makrophagen in Schaumzellen in der Gefäßwand (ein entscheidender Schritt in der Entwicklung atherosklerotischer Plaques). Durch die Hemmung von ACAT in der Leber wird der Cholesteringehalt in der Leber gesenkt und die Aktivität von CYP7A1 (Cholesterin-7-alpha-Hydroxylase) und CYP7B1 (Oxysterol-7-alpha-Hydroxylase) sowie CYP27A1 (Cholesterin-27-Hydroxylase), Enzymen, die Cholesterin in Gallensäuren umwandeln, stark erhöht, so dass mehr Cholesterin den Körper mit der Gallenflüssigkeit verlässt.
LCAT und CETP sind an der Bildung und Remodellierung von HDL-Cholesterin beteiligt.(49) LCAT, das freies Cholesterin in Cholesterinester umwandelt, wird hauptsächlich in der Leber synthetisiert und ist in Lipoproteinen, insbesondere HDL-Partikeln, vorhanden. Das Enzym sorgt für die Reifung von (Prä-)HDL-Partikeln und spielt eine wichtige Rolle beim reversen Cholesterintransport. Bei diesem Prozess nehmen HDL-Partikel das überschüssige Cholesterin aus peripheren Geweben und Blutgefäßen (aus cholesterinreichen Makrophagen und Schaumzellen in atherosklerotischen Plaques) auf und transportieren es zur Leber.(6) Die Verringerung der Cholesterinakkumulation in Makrophagen/Schaumzellen ist stark mit einer Abnahme der cIMT (Carotis-Intima-Media-Dicke) und der koronaren Herzkrankheit assoziiert.(50) Die Steigerung der Expression von LCAT durch BPF führt zu einer Erhöhung des HDL-Spiegels und verhindert bei hyperlipidämischen Versuchstieren die LDL-Oxidation und (ernährungsbedingte) Atherosklerose.(43,49,51)
CETP sorgt für den Austausch von Triglyceriden und Cholesterinestern zwischen VLDL oder LDL und HDL. Eine CETP-Dysfunktion ist mit einer Hypercholesterinämie assoziiert (HDL beliefert LDL und VLDL mit Cholesterin, anstatt es an die Leber abzuführen).(43) Die Hemmung der CETP-Aktivität durch BPF führt zu einem Anstieg des HDL-Spiegels und zu einem Rückgang von Hypercholesterinämie und Atherosklerose.(43,49)
HDL-Cholesterin schützt vor Atherosklerose, indem es überschüssiges Cholesterin aus den Zellen zur Leber transportiert, aber auch dadurch, dass es antioxidativ, entzündungshemmend und antithrombotisch wirkt.(49) Das HDL-assoziierte, antioxidativ wirkende Enzym Paraoxonase 1 (PON1) schützt LDL-Partikel vor Oxidation; Bergamotte-Polyphenole erhöhen die Aktivität von PON1.(43) Ein hoher HDL-Spiegel schützt vor allem vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wenn die HDL-Partikel richtig funktionieren. BPF unterstützt dies.(43)
4. BPF erhöht den Cholesterinabbau und die Cholesterinausscheidung mit der Gallenflüssigkeit. BPF senkt den Cholesterinspiegel, indem es zum einen den Abbau von Cholesterin und die Bildung von Gallensäuren in der Leber stimuliert und zum anderen die Ausscheidung von Gallenflüssigkeit fördert, teilweise durch Hemmung des Enzyms ACAT (siehe Punkt 3).(42) Hyperlipidämie, Entzündungen und oxidativer Stress gehen mit einer Erhöhung des PCSK9-Spiegels (Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9) einher, der den Abbau von LDL-Rezeptoren (LDLR) in der Leber bewirkt, so dass weniger (LDL-)Cholesterin aus dem Blutkreislauf von der Leber abgefangen und weniger abgebaut und mit der Gallenflüssigkeit ausgeschieden wird.(31) Naringin in BPF bewirkt eine Niederregulation von PCSK9, was den Cholesterinstoffwechsel verbessert.(14,31,43) Bemerkenswert ist, dass Statine den PCSK9-Spiegel demgegenüber aber gerade erhöhen.(31)
Berberin
Berberin (Benzyltetrahydroxychinolin) ist einer der Hauptbestandteile von Medizinalpflanzen wie Berberis (B. vulgaris, B. aristata), Hydrastis (H. canadensis) und Chelidonium (C. majus). Es ist als Nahrungsergänzungsmittel in Form von Berberin(hydro)chlorid oder Berberinsulfat erhältlich. Berberin und Berberin-Metabolite (einschließlich Berberrubin, Jatrorrhizin und Columbamin) haben u. a. antidiabetische, antimikrobielle, leberprotektive, blutfettsenkende, antioxidative, entzündungshemmende, atherosklerosehemmende, kardioprotektive, blutdrucksenkende, blutzuckersenkende, antiadipöse und immunmodulatorische Wirkungen (weitere Informationen finden Sie in dem umfassenden Übersichtsartikel über Berberin unter www.orthoknowledge.eu ).(52-56)Berberin eignet sich hervorragend zur Behandlung von Dyslipidämie und Stoffwechselstörungen (Adipositas, Metabolisches Syndrom, nichtalkoholische Fettleber, Typ-2-Diabetes), die mit einer Dyslipidämie einhergehen, wobei nicht nur die Dyslipidämie, sondern auch wichtige zugrundeliegende Ursachen der Dyslipidämie und der (beschleunigten) Atherosklerose bekämpft werden.(42,53,54,57-61) Berberin schützt vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen, indem es die Dyslipidämie und Stoffwechselstörungen beeinflusst, aber auch durch eine direkte Wirksamkeit gegen Atherosklerose, Bluthochdruck, Herzrhythmusstörungen und Thrombose, um nur einige zu nennen.(53,55-57,62,63)
Berberin ist eine sichere Methode zur Behandlung einer Dyslipidämie bei Lebererkrankungen (z. B. Hepatitis B, Hepatitis C und Zirrhose) und bei Statinunverträglichkeit.(57,60,61,64,65) Die wirksame Dosis wird auf 500-1500 mg pro Tag geschätzt.(42) Die maximale Wirkung einer Berberin-Supplementierung (in einer bestimmten Dosis) auf die Blutfettwerte wird nach etwa einem Monat erreicht.(60) Bei Stoffwechselstörungen mit Dyslipidämie wird eine Behandlungsdauer von mindestens 3 Monaten empfohlen.(58)
Auch wegen der Heterogenität der Humanstudien (Unterschiede bezüglich Studienpopulation, Berberindosis, Studiendauer, Ausgangswerten der Blutfette) konnte für Berberin noch keine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Dyslipidämie abgeleitet werden.(66) Dabei führt eine bestimmte Berberindosis zu einer stärkeren Senkung der LDL- und Triglyceridwerte, wenn die Ausgangswerte höher sind.(60) Berberin lässt sich gut mit anderen lipidsenkenden Nährstoffen wie Rotschimmelreis, Bergamotte-Extrakt, Silymarin, Resveratrol, Curcumin oder Policosanol kombinieren.(42,67-69) Die Kombination von Berberin und einem Statin wird jedoch wegen möglicher Kardiotoxizität nicht empfohlen.(70)
Präklinische und klinische Studien
Dass Berberin in der Lage ist, eine Dyslipidämie zu reduzieren, wurde in zahlreichen präklinischen Studien und mehreren randomisierten klinischen Studien und Meta-Analysen nachgewiesen.(42,54,57,58,60,61,66,71-75) An den klinischen Studien nahmen Personen mit Hyperlipidämie allein oder Hyperlipidämie in Kombination mit Typ-2-Diabetes, metabolischem Syndrom, PCOS, Adipositas, Brustkrebs (Hormontherapie) und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen teil. Die verwendeten Dosen reichten von 200 mg bis zu dreimal 1500 mg pro Tag.
Klinische Studien an über 2000 Probanden mit Hyperlipidämie haben gezeigt, dass eine Berberin-Supplementierung (600-1500 mg/Tag über 1-24 Monate) das Gesamtcholesterin um 13-31 %, das LDL-Cholesterin um 10-25 % und die Triglyceride um 20-35 % senkt. In einigen Studien stieg der HDL-Cholesterinspiegel an.(57) Eine Meta-Analyse von 27 klinischen Studien mit 2569 Teilnehmern ergab, dass eine Berberin-Supplementierung zu einer Senkung des LDL-Werts um durchschnittlich 0,65 mmol/l (25,1 mg/dl) und zu einer Senkung des Triglycerid-Werts um durchschnittlich 0,39 mol/l (34,5 mg/dl) führte, während der HDL-Wert um durchschnittlich 0,07 mmol/l (2,71 mg/dl) anstieg.(54) In einer kürzlich durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit (Review) und Meta-Analyse von 11 klinischen Studien (Studiendauer 1 Monat bis 2 Jahre), an denen 1386 Personen mit Dyslipidämie teilnahmen, wurde die blutfettsenkende Wirkung von Berberin (300-1000 mg/Tag) mit Placebo oder Simvastatin (20 mg/Tag) verglichen; 5 Studien verglichen die Wirkung der Kombination von Berberin und Simvastatin mit Simvastatin allein.(71) Im Vergleich zu Placebo senkte Berberin signifikant den Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel und erhöhte den HDL-Cholesterinspiegel. Berberin war bei der Senkung des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins sowie bei der Erhöhung des HDL-Cholesterins ebenso wirksam wie Simvastatin, bei der Senkung des Triglyceridspiegels war es wirksamer. Die zusätzliche Gabe von Berberin zu Simvastatin hatte keinen zusätzlichen Nutzen, außer dass der Triglyceridspiegel stärker sank.(71) Über die Sicherheit dieser Kombination wird derzeit diskutiert.(70) Ein anderer Übersichtsartikel kam zu dem Schluss, dass eine Berberin-Supplementierung (600-1500 mg/Tag) den Triglyceridspiegel um 27-61 % senkt.(6) Der Triglyceridspiegel sank bei Personen mit Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom überdurchschnittlich stark.
Wirkmechanismen
Berberin bessert Störungen des Fettstoffwechsels und Dyslipidämie auf ähnliche Weise wie Bergamotte-Polyphenole. Wahrscheinlich gibt es akzentuelle Unterschiede. Nach Angaben des International Lipid Expert Panel besteht die Hauptwirkung der Bergamotte-Polyphenole in der Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber und die des Berberins in der Förderung der LDL-Cholesterinausscheidung durch Erhöhung der LDL-Rezeptoren in der Leber.(42)1. Berberin fördert die Aufnahme von Cholesterin aus LDL- und HDL-Partikeln durch die Leber sowie den Abbau und die Ausscheidung von Cholesterin mit der Gallenflüssigkeit. Berberin verringert die Genexpression des Enzyms PCSK9, das LDL-Rezeptoren abbaut, und erhöht die Genexpression von LDL-Rezeptoren in der Leber, so dass von der Leber mehr LDL-Cholesterin aus dem Blut entfernt wird.(42,60,67,76,77) Berberin stimuliert außerdem den Abbau von Cholesterin zu Gallensäuren, unter anderem durch Aktivierung der Enzyme Cholesterin-7-alpha-Hydroxylase und Cholesterin-27-Hydroxylase, die Bildung und Sekretion von Gallenflüssigkeit und die Ausscheidung von freiem Cholesterin in der Gallenflüssigkeit.(42,60)
Jüngste Studien haben ergeben, dass das Berberin ebenso wie die Bergamotte-Polyphenole den reversen Cholesterintransport durch HDL-Partikel stimuliert.(55,78) Berberin wirkt der Bildung von Schaumzellen – und damit der (beginnenden) Atherosklerose in der Gefäßwand – entgegen, indem es die Aufnahme von (oxidiertem) Cholesterin durch Makrophagen hemmt und den Cholesterin-Efflux in Makrophagen stimuliert (umgekehrter Cholesterintransport).(55,62,78)
2. Berberin verringert die intestinale (Wieder-) Aufnahme von Cholesterin. Berberin hemmt die Bildung von Chylomikronen (indem es das Enzym ACAT hemmt und herunterreguliert) und verringert die (Wieder-)Aufnahme von Cholesterin durch Enterozyten und die Passage von Cholesterin entlang der Tight Junctions.(42,60,68,78)
3. Berberin reduziert die Cholesterin- und Triglyceridsynthese und erhöht die Fettsäureoxidation. Berberin (insbesondere sein Metabolit Thalifendin) aktiviert wie die Bergamotte-Polyphenole das Enzym AMPK (den Hauptschalter des Stoffwechsels) in den Leberzellen, wodurch weniger Fette (Cholesterin, Fettsäuren, Triglyceride) produziert und mehr Fette abgebaut werden.(42,60,79-82) Die AMPK-Aktivität kann unter anderem durch eine sitzende Lebensweise und eine hohe Kalorienzufuhr verringert sein.(83) Es gibt auch Hinweise darauf, dass Berberin den Cholesterin- und Triglyceridspiegel senkt, indem es die Genexpression von TRIB1* (Tribbles homolog 1) in den Hepatozyten erhöht, wodurch die Lipogenese abnimmt und die Fettsäureoxidation zunimmt (präklinische Studien).(84,85) Die Erhöhung der TRIB1-Expression in Makrophagen stimuliert den Cholesterin-Efflux und hemmt die Bildung von Schaumzellen.(86) TRIB1 ist zudem mit der Differenzierung von Makrophagen in Richtung entzündungshemmender M2-Makrophagen assoziiert; proinflammatorische M1-Makrophagen fördern die Atherosklerose.(87)
4. Berberin verbessert die Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms. Eine Berberin-Supplementierung wirkt der intestinalen Dysbiose entgegen und fördert die Vermehrung von Darmsymbionten, die kurzkettige Fettsäuren produzieren.(53,57) Kurzkettige Fettsäuren haben, zum Teil über die Aktivierung von AMPK, eine positive Wirkung auf den Fettstoffwechsel, wodurch die Fettsäureoxidation in Leber, Muskeln und Fettgewebe erhöht, die Lipogenese verringert und der Triglyceridspiegel gesenkt wird.(53,57,60,88) Durch die Verbesserung des (obesigenen) Darmmikrobioms bei (abdominaler) Adipositas kann Berberin die Kalorienaufnahme und die De-novo-Lipogenese verringern.(53,57,60,89)
Hydroxytyrosol
Die Phenolsäure Hydroxytyrosol (siehe Abbildung 5) ist eines der wichtigsten gesundheitsfördernden Polyphenole in Oliven, Olivenöl und Olivenblättern, die vom Olivenbaum (Olea europaea L.) stammen. Die Vorläufersubstanz Oleuropein, die für den bitteren Geschmack der Oliven verantwortlich ist, wird während des Reifeprozesses der Oliven zu einem großen Teil zu Hydroxytyrosol umgewandelt. Hydroxytyrosol ist ein außergewöhnlich starkes Antioxidans.(90) Darüber hinaus hat Hydroxytyrosol (und seine Metabolite) unter anderem entzündungshemmende, antithrombotische, antiatherogene und antiadipöse Eigenschaften und wirkt einer endothelialen Dysfunktion* sowie Hyperlipidämie, Hyperglykämie und Insulinresistenz entgegen.(90-99) In einer placebokontrollierten Humanstudie nahmen 46 übergewichtige Männer mittleren Alters (mit einem durchschnittlichen BMI* von 28) 12 Wochen lang Olivenpolyphenole (51,1 mg Oleuropein und 9,7 mg Hydroxytyrosol pro Tag) oder Placebo ein. Die Supplementierung mit Olivenpolyphenolen verbesserte die Insulinsensitivität und die Sekretionskapazität der insulinproduzierenden beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse signifikant und verringerte dadurch das Risiko des metabolischen Syndroms.(92) Die Einnahme von 15 mg Hydroxytyrosol täglich über einen Zeitraum von 3 Wochen durch gesunde Probanden führte zu einer signifikanten Abnahme des Körpergewichts und des Fettanteils, zu einer signifikanten Zunahme der antioxidativen Kapazität, zu einer hochsignifikanten Abnahme von MDA (Malondialdehyd, Biomarker für oxidativen Stress) und zu einer Abnahme der Expression von Genen, die mit Entzündungen und oxidativem Stress zusammenhängen.(100)Eine Supplementierung mit Hydroxytyrosol (und verwandten Polyphenolen, dem so genannten Oleuropein-Komplex) ist unter anderem bei der Prävention und Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose, metabolischem Syndrom, Übergewicht/Adipositas und Typ-2-Diabetes sinnvoll.(91,92,94-97)
Abbildung 5: Strukturformel von Hydroxytyrosol (3,4-Dihydroxyphenylethanol)
In präklinischen und klinischen Studien hat sich gezeigt, dass eine Hyperlipidämie den oxidativen Stress und die Lipidperoxidation, die Oxidation von Lipoproteinen wie LDL eingeschlossen, erhöht.(90) Dadurch wird der Fettstoffwechsel weiter gestört, und oxidierte LDL-Partikel fördern zusammen mit einer erhöhten Entzündungsaktivität die Atherosklerose u. a. in den Koronar- und Karotisarterien.(101,102)
Hydroxytyrosol (und der entsprechende Oleuropein-Komplex) aus Oliven, Olivenöl und Olivenblättern hat bereits in niedrigen Dosen (5 mg pro Tag) eine sehr starke antioxidative Wirkung und schützt Blutlipide in LDL-Partikeln u.a.m. vor oxidativen Schädigungen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Olivenpolyphenolen (standardisiert auf Hydroxytyrosol und Oleuropein-Komplex) und dem Schutz vor LDL-Oxidation wurde nachgewiesen.(93,103) Dies wurde in einem Bericht des Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) der EFSA (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) beschrieben.(93) Eine Supplementierung mit Olivenpolyphenolen (die einen hohen Anteil an Hydroxytyrosol enthalten) führte in mehreren Humanstudien zu einer signifikanten dosisabhängigen Verringerung der LDL-Oxidation.(93,103-107) Die Olivenpolyphenole werden nach der intestinalen Absorption in Lipoproteine eingebaut.
Erläuterung der Begriffe
ACAT: Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-Acyltransferase, ein membrangebundenes Protein, das eine Rolle bei der intrazellulären Cholesterin-Homöostase spielt und auch an der Bildung von Lipoproteinen in Leber und Dünndarm beteiligt ist. Die Verringerung der ACAT-Aktivität ist mit einer Verbesserung der Hyperlipidämie und einer Hemmung der Atherosklerose assoziiert.BMI: Body-Mass-Index oder Quetelet-Index (Gewicht in kg, geteilt durch Körpergröße in Metern zum Quadrat).
Endotheliale Dysfunktion: Endothelzellen registrieren physikalische und chemische Veränderungen im Blutkreislauf und reagieren darauf mit Anpassungen ihrer Form und mit der Produktion physiologisch aktiver Substanzen. Die (lokale) Homöostase wird durch eine präzise Regulation von Substanzen im Gleichgewicht gehalten, die u. a. die Blutversorgung (Vasokonstriktion/Vasodilatation), die Blutgerinnung, lokale Entzündungen und oxidative Prozesse beeinflussen. Eine gestörte Funktion der Endothelzellen (endotheliale Dysfunktion) begünstigt u. a. Atherosklerose und Bluthochdruck.
Metabolisches Syndrom: Das metabolische Syndrom ist ein Bündel von Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, darunter (abdominale) Adipositas, atherogene Dyslipidämie, Glukoseintoleranz, Insulinresistenz, Bluthochdruck und endotheliale Dysfunktion. Inzwischen leiden 36 % der niederländischen Männer und 24 % der niederländischen Frauen im Alter zwischen 45 und 65 Jahren am metabolischen Syndrom.
Schaumzellen: cholesterinbeladene Makrophagen in atherosklerotischen Plaques.
TRIB1: Tribbles homolog 1 ist ein Gerüstprotein, das eine entscheidende Rolle bei der zellulären Signalübertragung spielt, indem es zwei oder mehr interagierende Proteine in einer relativ stabilen Konfiguration zusammenbringt.
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